氢化可的松持续静脉微量泵入联合注射胸腺肽α1对脓毒症休克患者血糖波动和炎性因子的影响

徐伟，李佳，张黎姣，全军承，卢玉宝

脓毒症休克是由严重感染所引起的循环功能障碍，患者多表现为器官低灌注状态或循环系统功能衰竭。该病病情凶险、病情恶化快，即使给予抗菌药物治疗和血流动力学支持，病死率仍高达30%～70%[1]。脓毒症休克的发生和发展除与病原体毒理有关外，也与机体免疫功能紊乱有密切关系。有研究证实[2]，对于脓毒症休克患者给予适量的糖皮质激素治疗可以有效地抑制机体过度炎性反应，起到保护器官、改善预后的作用。氢化可的松具有抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制的作用，是临床上治疗脓毒症休克的常用药物之一，但关于氢化可的松的使用方法仍缺乏标准化方案，缓慢静脉滴注和微量泵入是2种最常用的方法[3]。胸腺肽α1是一种多分子活性肽，具有提高机体免疫力、降低炎性介质的作用，与氢化可的松联合应用可能发挥更好的治疗效果[4]。基于上述研究，本研究观察氢化可的松持续静脉微量泵入联合注射胸腺肽α1对脓毒症休克患者血糖波动和炎性因子的影响，旨在为脓毒症休克的治疗提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月—2018年10月陆军军医大学第二附属医院急诊科收治的脓毒症休克患者120例，纳入标准：(1)入组患者符合“国际严重脓毒症和脓毒症性休克治疗指南(2012年)”中脓毒症休克的诊断标准[5]；(2)患者经过规范化液体复苏治疗后组织仍处于低灌注状态。排除标准：(1)合并糖尿病、血液系统疾病或凝血功能异常者；(2)伴有自身免疫性疾病或免疫功能异常者；(3)对治疗药物过敏者；(4)合并恶性肿瘤、精神疾病和传染性疾病者；(5)妊娠、哺乳期妇女。按随机数字表法将患者分为缓慢静滴组、微量泵入组和联合治疗组。缓慢静滴组38例，男23例，女15例，年龄32 ～66(51.78±5.28)岁；平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)(53.28±4.28)mmHg；平均血乳酸(average blood lactic acid，ABLA)(5.62±2.08)mmol/L；急性生理和慢性健康状况评分系统(acute physiological and chronic health scoring system，APACHE Ⅱ)(21.37±3.12)分；基础疾病：重症肺炎21例，胆道感染4例，急性腹膜炎5例，败血症8例。微量泵入组42例，男25例，女17例，年龄30～68(52.94±3.92)岁；MAP(54.37±4.56)mmHg；ABLA(5.45±2.12)mmol/L；APACHE Ⅱ(21.12±3.37)分；基础疾病：重症肺炎23例，胆道感染5例，急性腹膜炎6例，败血症8例。联合治疗组40例，男24例，女16例，年龄31～67(53.58±4.62)岁；MAP(54.11±4.97)mmHg；ABLA(5.67±2.03)mmol/L；APACHE Ⅱ(21.78±3.08)分；基础疾病：重症肺炎23例，胆道感染4例，急性腹膜炎5例，败血症8例。3组患者性别、年龄、MAP、ABLA、APACHE Ⅱ及基础疾病等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批同意，全部患者家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均给予对症治疗，同时给予规范化液体复苏治疗，包括升压、补液、扩容、抗感染，给予血管活性物质、营养支持治疗，治疗中维持水、电解质和酸碱平衡，保护肺通气。缓慢静滴组采用单次缓慢静脉滴注氢化可的松200 mg/d治疗；微量泵入组采用氢化可的松200 mg/d持续静脉微量泵入治疗，泵入速度为8.33 mg/h；联合治疗组在微量泵入组的基础上给予胸腺肽α1 (苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司生产)1 ml皮下注射，1次/d治疗。3组疗程均为7 d。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 临床指标：观察3组患者休克持续时间、总住院时间和不良反应发生情况，所有患者随访时间至少1个月，观察28 d病死率。

1.3.2 血糖波动的观察：检测患者治疗期间血糖情况，治疗开始至出院前每2 h检测患者血糖1次，计算平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、最大血糖波动幅度(largest amplitude of plasma glucose excursions，LAGE)及高血糖时间窗。MBG=∑血糖/检测次数，LAGE=监测期间(治疗开始至出院前)血糖最高值-监测期间血糖最低值，高血糖时间窗=(血糖≥10.0 mmol/L持续时间)/24h×100%。

1.3.3 血清炎性因子的检测： 分别于治疗前及治疗后1 d、7 d、14 d采集患者外周静脉血5 ml，经过3 500 r/min离心10 min分离血清，应用酶联免疫吸附法测定样本血清降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和超敏-C反应蛋白(high sensitive -C reactive protein，hs-CRP)水平，试剂盒购自上海沪震实业有限公司，严格按照试剂盒说明进行操作。

1.4 疗效评价标准[6](1)显效：治疗后患者意识恢复正常，病情稳定，尿量>30 ml/d，收缩压>90 mmHg，脉压>30 mmHg；(2)有效：治疗后患者意识较治疗前有所改善，尿量增加，收缩压>90 mmHg，需要药物维持血流动力学稳定；(3)无效：治疗后患者无改善甚至死亡。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较 3组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组总有效率显著高于微量泵入组和缓慢静滴组(P<0.05)，微量泵入组和缓慢静滴组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组临床疗效比较 [例(%)]

注：与缓慢静滴组比较，aP<0.05；与微量泵入组比较，bP<0.05

2.2 3组休克持续时间、总住院时间及28 d病死率比较 3组休克持续时间、总住院时间和28 d病死率比较差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组休克持续时间、总住院时间明显短于微量泵入组、缓慢静滴组，28 d病死率显著低于微量泵入组、缓慢静滴组；微量泵入组总住院时间明显短于缓慢静滴组(P<0.05)，而休克持续时间、28 d病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组休克持续时间、总住院时间及28 d病死率比较

注：与缓慢静滴组比较,aP<0.05；与微量泵入组比较，bP<0.05

2.3 3组患者治疗期间血糖波动情况比较 联合治疗组、微量泵入组MBG、LAGE、高血糖时间窗均显著低于缓慢静滴组(P<0.05)，联合治疗组和微量泵入组MBG、LAGE、高血糖时间窗比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者治疗期间血糖波动情况比较

注：与缓慢静滴组比较，aP<0.05

2.4 3组患者治疗前后血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比较 3组患者治疗前血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后1 d 3组患者血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP均升高，治疗后7 d、14 d 3组患者血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP逐渐降低 (P<0.05)，治疗后7 d、14 d联合治疗组血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP显著低于微量泵入组和缓慢静滴组(P<0.05)，治疗后1 d、7 d、14 d微量泵入组和缓慢静滴组血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 3组患者不良反应比较 3组患者治疗期间未发生头晕、皮疹、消化系统症状及肝功能异常等不良反应，住院期间未出现二重感染。

3 讨 论

脓毒症休克是以全身性感染导致的组织灌注不足、器官功能严重损伤为临床特征的复杂综合征，是脓毒症的严重类型[7-11]。目前临床上对于脓毒症休克患者多采用抗感染和液体复苏治疗，但仅给予抗菌药物治疗和液体复苏治疗会使脓毒症的病死率仍居高不下。研究表明[12-13]，脓毒症休克的主要病理学基础是炎性反应。通常情况下，当机体出现炎性反应时可以引起神经体液系统发生变化，导致机体分泌肾上腺皮质激素，起到抑制炎性反应、维持机体内环境稳定的作用[14]。但对于脓毒症休克患者肾上腺可能无法产生足够的肾上腺皮质激素，因此需要及时补充肾上腺皮质激素。2012年“国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南”已经提出，对于抗感染和规范化液体复苏治疗仍不能改善血流动力学的脓毒症休克患者，建议给予糖皮质激素治疗[15]。氢化可的松是临床上治疗脓毒症休克的常用药物之一，其抗炎作用是可的松的1.25倍，药物性质稳定。胸腺肽α1是一种多分子活性肽，它可以刺激外周血淋巴细胞有丝分裂，从而促进T淋巴细胞成熟，起到调节免疫作用[16-17]。研究表明胸腺肽α1还可以促进T淋巴细胞分泌白细胞介素、干扰素等，起到调节免疫的作用[18]。

缓慢静脉滴注和微量泵入是目前临床上使用糖皮质激素治疗的2种最常用方法。有报道显示，微量泵入的给药方式可以维持药物药代动力学和药效动力学稳定，从而发挥更好的治疗作用[19]。陈科等[20]报道显示，采用微量泵入的方式补充氢化可的松琥珀酸钠可以使患者血糖更加稳定。齐宇洁等[21]则认为，小剂量持续泵入外源性氢化可的松可能导致下丘脑—垂体—肾上腺轴受到抑制，影响感染性休克的治疗效果。本研究结果显示，采用氢化可的松持续微量泵入联合注射用胸腺肽α1治疗脓毒症休克的效果显著优于仅应用氢化可的松治疗。推测主要与胸腺肽α1通过调节患者免疫功能，起到抗感染、杀伤病原体的作用相关。笔者认为，单纯采用氢化可的松治疗虽然可以起到抗炎作用，但是联合应用胸腺肽α1则通过促进T淋巴细胞成熟、调节细胞分泌细胞因子等机制进一步杀伤病原体，因此临床效果更佳。微量泵入组总有效率高于缓慢静滴组，但2组总有效率比较差异无统计学意义，这可能与本研究病例数较少有关。从3组休克持续时间、总住院时间及28 d病死率比较来看，联合治疗组休克持续时间、总住院时间明显短于微量泵入组、缓慢静滴组，28 d病死率显著低于微量泵入组、缓慢静滴组。表明氢化可的松持续微量泵入联合注射用胸腺肽α1治疗后患者康复更快、住院时间更短，预后更好。而微量泵入组患者的总住院时间明显短于缓慢静滴组。采用微量泵入的方式治疗患者MBG、LAGE、高血糖时间窗均低于缓慢静滴治疗的方式，这可能是导致微量泵入组的患者总住院时间短于缓慢静滴组的原因。林勇军等[22]报道，应用糖皮质激素治疗的患者高血糖发生率较高，并认为血糖波动是引起患者预后不良的重要因素。采用微量泵入的方式能够保证机体持续接受小剂量外源性氢化可的松，更有助于维持患者血糖稳定。

本研究中联合治疗组血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP降低效果优于微量泵入组和缓慢静滴组。PCT是一种无激素活性的糖蛋白，也是一种新型的炎性标志物，主要由甲状腺C细胞分泌[23-26]。在生理情况下仅有极少量的PCT释放入血，当发生严重感染、脓毒症和多器官功能衰竭时，机体可以快速分泌PCT，导致血液中PCT水平升高，其水平可以反映全身炎性反应情况[27-29]。而IL-6、TNF-α是机体重要的炎性因子，其水平亦可反映机体的炎性反应情况[30]，hs-CRP主要由肝脏合成并分泌入血，当机体发生炎性反应时，血清hs-CRP水平可以升高[31-32]。本研究结果表明氢化可的松持续微量泵入联合注射用胸腺肽α1治疗可以显著降低脓毒症休克患者的炎性反应，减轻炎性因子对机体的损伤，这对脓毒症休克的治疗及改善患者预后具有重要意义。目前，对于糖皮质激素治疗的争议主要是疗效、不良反应的问题，尤其是氢化可的松是否产生抑制免疫系统的不良反应。本研究中3组患者治疗期间均未发生不良反应，住院期间未出现二重感染。

表4 3组患者治疗前及治疗后1 d、7 d、14 d血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比较

注：与缓慢静滴组同时点比较,aP<0.05；与微量泵入组同时点比较，bP<0.05

综上所述，氢化可的松持续静脉微量泵入联合注射胸腺肽α1可以有效降低机体炎性因子，微量泵入治疗方式的血糖波动较缓慢静脉滴注更低，临床疗效显著，安全性较高。然而值得注意的是，脓毒症休克病情复杂，在糖皮质激素的应用上医生应严格掌握使用指征。

利益冲突：无

作者贡献声明

徐伟：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；李佳、张黎姣：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；全军承：进行统计学分析；卢玉宝：提出研究思路，分析试验数据，论文审核