阿替普酶溶栓治疗对缺血性脑卒中患者凝血功能及血液流变学指标的影响

陈苑， 张怡， 张敏， 恽文伟**

(1.南京医科大学， 江苏 南京 211166； 2.南京医科大学附属常州市第二人民医院 神经内科， 江苏 常州 213003)

脑卒中是一种急性脑血管疾病，是由于供应脑组织的血管突然破裂或阻塞所致的局部血液循环障碍，脑卒中患者局部脑组织出现缺血、缺氧及坏死，最终导致脑组织功能受损[1]。脑卒中病因复杂，有学者认为，脑卒中与患者血管因素、性别、年龄及不良生活方式等有关，临床表现为肢体麻木无力、口齿不清、共济失调甚至意识障碍等，是目前导致人类死亡的第2大因素，在我国则已经超越心脏疾病和肿瘤，成为国民死亡的第1位原因，严重影响患者的生活质量[2-4]。在我国，卒中患者中70%以上为缺血性脑卒中[5]，如何通过积极的治疗，减少卒中患者的死亡率及残疾率是目前临床工作的重点。阿替普酶是目前美国食品与药品管理局批准的唯一的用于静脉溶栓的治疗药物，该药能够使闭塞血管尽早再通[6]，现已经广泛用于急性心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓及急性缺血性脑卒中患者治疗，但阿替普酶溶栓治疗后对患者凝血功能、血液流变学指标影响的研究较少。本文采用阿替普酶对40例缺血性脑卒中患者进行溶栓治疗，观察治疗后患者的凝血功能及血液流变指标的变化，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年4月-2018年7月治疗的脑卒中患者80例。纳入标准：(1)所有患者的诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》标准[1]，CT或MRI检查均未见颅内出血；(2)发病时间<4.5 h，且患者均未见早期大面积梗死；(3)符合阿替普酶溶栓治疗适应证，且发病时NIHSS评分≥4分；(4)患者或家属均签署知情同意书。排除标准：(1)合并脑出血、短暂性脑缺血发作及无症状性脑梗死者；(2)合并精神异常、认知功能障碍或伴有严重昏迷者；(3)心源性栓塞患者；(4)头颅CT上低密度影或脑沟消失范围超过大脑中动脉供血区域1/3的患者；(5)近3个月内有卒中史，或既往有脑出血病史，3周内有胃肠道或泌尿道出血患者；(6)2周内接受过大型手术或1周内有过动脉穿刺患者；(7)有活动性出血，近期口服抗凝药物且国际标准化比值>1.70，或48 h内接受肝素抗凝治疗者；(8)血糖<2.8 mmol/L，或>22.2 mmol/L的患者；(9)严重心、肺、肾功能障碍者或严重的糖尿病患者[7]。根据治疗方法不同分为对照组(n=40，常规治疗)和观察组(n=40，常规治疗联合阿替普酶治疗)。对照组男23例、女17例，年龄(52～87)岁、平均(67.84±5.71)岁，治疗前NIHSS评分(4～22)分、平均(10.03±5.08)分，基础疾病为高血压18例、糖尿病14例及高血脂8例；观察组男21例、女19例，年龄(51～89)岁、平均(68.08±5.76)岁，治疗前NIHSS评分(4～22)分、平均(10.07±5.13)分，基础疾病为高血压19例、糖尿病13例及高血脂10例。2组患者年龄、基础疾病、NIHSS评分等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

两组患者入院后均给予吸氧、卧床休息，加强危险因素控制，降脂、稳定斑块、清除氧自由基、营养神经及改善循环治疗。对照组患者仅给予拜阿司匹林抗血小板聚集治疗，患者首剂口服拜阿司匹林(国药准字J20080078)0.3 g，第2天开始改为0.1 g/d，长期口服[8]。观察组患者先给予阿替普酶溶栓治疗，给予阿替普酶(德国勃林格殷格翰大药厂，国药准字S20110052)按照0.9 mg/kg剂量进行治疗，最大药物剂量不宜超过90 mg；首次给予总剂量的10.0%，在注射器内混合均匀后缓慢推注，推注时间>1 min，然后将剩余的90.0%阿替普酶以微量泵泵入，1 h内输注完毕。溶栓完毕后24 h复查头部CT无出血，再给予拜阿司匹林0.1 g/d，长期口服。2组均于开始治疗后的第10天评估患者效果。

1.3 观察指标

于治疗前及治疗第10天时，抽取患者空腹静脉血3 mL，枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min离心20 min分离血浆，参考文献[8]测定纤维蛋白原(FIB)、凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)及血小板(PLT)水平；参考文献[9]测定血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数及血细胞容积；比较2组患者治疗第10天时脑出血、牙龈出血、皮疹或过敏、肝肾功能异常及血尿等并发症的发生率。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 PT、APTT、FIB及PLT

治疗前，2组患者PT、APTT、FIB及PLT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第10天时，2组患者PT、APTT较治疗前延长，FIB 及PLT较治疗前降低，观察组变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前及治疗第10天时2组患者PT、APTT、FIB及Tab.1 The effect of alteplase on some blood coagulation-associated biochemical indicators

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组治疗第10天时比较，P<0.05。

2.2 血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数及血细胞容积

2组治疗前血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数及血细胞容积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第10天时，2组患者血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数及血细胞容积均低于治疗前，观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数及血细胞容积Tab.2 The effect of alteplase on some blood-associated biochemical indicators

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组治疗第10天时比较，P<0.05。

2.3 并发症

治疗第10天时，2组患者脑出血、牙龈出血、皮疹或过敏、肝肾功能异常及血尿发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者并发症发生率比较Tab.3 The effect of alteplase on complication incidence

3 讨论

缺血性脑卒中是由于动脉粥样硬化等原因引起的血管狭窄、闭塞或局部血栓形成，从而出现局部脑组织细胞发生缺氧、缺血而坏死。急性脑梗死病灶由缺血核心区及其周围缺血半暗带组成，一旦发病后容易引起核心区脑细胞坏死，而半暗带部分细胞则发生可逆的缺血损伤；随着时间的延长，缺血半暗带细胞得不到足够的供血供氧，则会逐渐死亡最终导致缺血核心区扩大，从而出现更为严重的功能缺损。目前，临床上对于脑卒中以抗凝或抗血小板聚集、稳定斑块、血压控制、脱水降颅内压及营养脑细胞治疗为主[8]，该方法虽然能延缓患者病情发展，但是远期预后较差，死亡率较高。凝血过程是相关蛋白质有限分解过程，PLT聚集在破损的血管内皮细胞附近，内外源凝血系统激活，纤维蛋白原在凝血活酶的作用下变为纤维蛋白单体，同时凝血活酶将因子激活为因子a；在因子a作用下，纤维蛋白单体聚合纤维蛋白多聚体，从而形成血栓。而纤溶过程则是纤溶酶原在激活物(t-PA、u-PA、FⅫa、激肽释放酶、凝血酶等)的作用下变成为纤溶酶，纤溶酶将纤维蛋白或纤维蛋白原变为纤维蛋白降解物，从而导致血栓溶解[8]。在缺血性脑卒中患者体内，其凝血功能出现异常，凝血物质异常释放导致了血栓形成，阿替普酶是针对纤维蛋白特异性较强的溶栓制剂，可以激活纤溶酶原变为纤溶酶，从而破坏血栓中的纤维蛋白网架，发挥良好的溶栓作用[10-11]。本研究中，观察组治疗第10天时，血浆PT、APTT长于对照组，FIB及PLT水平低于对照组(P<0.05)，说明阿替普酶溶栓用于脑卒中患者，有助于改善患者凝血因子水平，利于患者恢复。1996年美国NINDS试验结果提示，对于有选择的发病3 h以内的急性脑梗死患者予以阿替普酶静脉溶栓治疗可以有效地减少患者的残疾，改善预后；而ECASS试验则提示，发病3～4.5 h的急性缺血性脑卒中患者通过静脉溶栓治疗，症状也能得到很好的缓解，获得良好的预后。近年以来越来越多的相关研究也表明对于不同时间窗的早期脑卒中患者，如果符合阿替普酶溶栓治疗指征，应该积极予以溶栓治疗，且越早使用越可以得到良好的预后[12-14]。

缺血性脑卒中的发生能引起神经损伤，水肿的脑细胞可压迫周围正常组织，使其进一步破坏，导致神经组织传导通路受到压迫、中断，临床表现为偏瘫、失语等神经功能受损表现；同时，由于脑组织发生缺氧缺血，能引起血脑屏障破坏，释放更多的自由基、炎性因子，产生一系列应激反应，导致机体电解质、酸碱失衡，引起血糖代谢、调节因子分泌异常，从而影响机体血液流变学指标。阿替普酶能选择性地与纤溶酶原结合，激活纤溶系统，溶解血管中纤维蛋白聚合体形成的血栓，降低血液黏稠程度并减少了血小板聚集，从而促进血管再通，有助于改善患者血液流变学指标[15-16]。本研究中，观察组治疗第10天时，患者血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血细胞容积均低于对照组(P<0.05)，说明阿替普酶用于脑卒中患者中有助于改善患者血液流变学指标。临床研究表明，阿替普酶用于脑卒中患者中具有较强的特异性，对于纤溶酶亲和力较好，避免患者治疗过程中全身纤溶，对凝血系统影响较小，安全性较高，有助于提高患者耐受性。组织纤溶酶原激活物(t-PA)作为存在于血管内皮细胞及其他组织器官的丝氨酸蛋白酶，是一种特异性纤溶酶原激活剂，理论上不引起全身纤溶亢进，阿替普酶作为通过DNA重组手段在体外获得的组织纤溶酶原激活物，其药理性质没有明显变化[17]。其较为常见的不良反应主要为过敏反应、出血(颅内出血或其他部位出血)、血栓栓塞性事件、癫痫等[18-19]。本研究中，观察组与对照组治疗期间脑出血、牙龈出血、皮疹或过敏、肝肾功能异常及血尿发生率均无统计学意义(P>0.05)，相关研究也表明阿替普酶溶栓后症状性脑出血风险发生率波动在1.7%～8.8%[20]，而过敏反应约在0.89%～5.88%，其他不良反应的发生率更低，说明阿替普酶用于缺血性脑卒中患者中安全性较高，总体安全系数较高[21-23]。但也有临床研究提示阿替普酶溶栓治疗时必须注意治疗时间窗[24-25]，加强患者治疗后头颅CT复查，对于出现异常者及时调整方案，使得患者的治疗更具科学性。

综上所述，将阿替普酶溶栓用于脑卒中患者有助于改善患者凝血功能及血液流变学指标，并发症发生率较低，值得推广应用。