运动锻炼对早期阿尔茨海默病病人认知功能以及血清神经营养因子的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是痴呆中最常见的类型，主要临床表现为记忆力下降伴有认知功能的受损，其发病率随着年龄的增长而增高。目前在临床上治疗AD主要以药物(多奈哌齐、美金刚等)治疗为主，以期望达到延缓病情发展的目的，但是药物研发进展十分缓慢。有研究表明非药物干预可以改善认知功能[1]，我们的早期动物研究也证实了该结论[2]。动物实验表明，运动可以减少AD模型小鼠Aβ沉积[3]。在认知障碍的研究领域中，脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)与学习、记忆等认知过程密切相关[4-8]。

目前运动干预对早期AD病人认知功能和日常生活能力的影响，以及这些能力的改变是否与外周循环的神经营养因子的变化有关等问题均存在争议。本研究目的是通过给予早期AD病人可承受的运动干预，探索运动锻炼对早期AD病人认知能力及日常生活能力的影响，并观察运动锻炼对外周循环中的BDNF和IGF-1是否存在影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年6月至2017年12月南京医科大学附属脑科医院记忆障碍门诊及病房就诊的早期AD病人总共30例病人，随机分为运动干预组16例，对照组14例。受教育程度均在初中及以上。AD诊断标准采用美国神经病学协会、语言障碍和卒中-老年痴呆和相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)的诊断标准。早期AD病人的入组标准为简易精神状态检查量表(MMSE)总分≤23分，临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR)分级为1。病人一般资料详见表1。所有病人自愿参加该项研究，并签署知情同意书。本研究已获得南京医科大学附属脑科医院伦理委员会批准。

1.2 运动锻炼方法 运动干预组给予每周至少3～4次，为期1年的运动干预，运动干预方式为病人单独或在陪护人员的照看下，每次进行30 min的慢走、10 min的肢体伸张灵活性训练以及10 min的平衡训练；对照组进行每周至少3～4次，为期1年，每次5～10 min肢体伸张灵活性训练运动干预。每周均有专人负责随访，记录病人运动锻炼的情况。剔除不配合运动干预或随访不能配合完成者，最后运动干预组8例病人，对照组10例病人。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料：包括性别、年龄、受教育程度、吸烟史、饮酒史、文化程度、既往疾病(高血压、糖尿病、冠心病等)、家族史等。

1.3.2 神经心理学量表评分：对参与评估AD病人认知的医师进行统一培训，采用统一评分标准。采用向被测试者直接进行问卷量表评分，尽量避免可能的干扰因素，保持室内安静。本研究采用的神经心理学量表包括：MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、日常生活能力(ADL)评估量表、CDR、阿尔茨海默病评价量表-认知分表(ADAS-cog)。

1.3.3 血清BDNF及IGF-1水平：干预前及干预1年后，抽取所有病人静脉血液5 mL，4 ℃ 3 500 r/min 离心15 min，然后取上清液放入EP管中，于-80℃冻存备用。BDNF和IGF-1的ELISA试剂盒均购自美国R&D公司，严格按照说明书进行操作。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 运动干预组、对照组的性别组成、年龄、受教育程度以及伴发疾病差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组间一般资料的比较

2.2 运动干预前后2组认知功能比较 运动干预前，2组MMSE、MoCA、ADAS-Cog及CDR分级差异均无统计学意义(P>0.05)。与运动干预前相比，运动干预组干预后各个量表评分差异无统计学意义(P>0.05)；对照组MMSE、MoCA、ADAS-Cog评分显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；干预后，运动干预组与对照组MMSE、MoCA、ADAS-Cog评分差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 运动干预后2组日常生活能力比较 运动干预前，2组ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)，运动干预后2组ADL评分与干预前相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；运动干预后2组间ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 运动锻炼对2组认知功能及日常生活能力的影响分)

2.4 运动干预对2组BDNF、IGF-1的影响 运动干预前，2组血清BDNF和IGF-1水平差异无统计学意义(P>0.05)；运动干预后，运动干预组BDNF水平明显高于对照组，2组间差异有统计学意义(P<0.05)；而IGF-1水平2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 运动干预对2组BDNF、IGF-1水平的影响

3 讨论

本研究初步观察到运动锻炼可以有效延缓早期AD病人认知功能的进一步恶化，与既往研究结果[9-14]一致。目前对于运动锻炼是否可以改善临床AD病人的ADL还有争议。Forbes等[15]未发现运动锻炼能显著改善痴呆病人的ADL。并且有两项临床荟萃研究也没有得出运动锻炼对ADL有积极影响的结论[16-17]。我们研究结果也表明，运动锻炼并不能改善早期AD病人的ADL，原因可能与早期AD病人的ADL受损不明显有关，也可能与本研究的样本量过小有关。而Rao等[18]的研究结果提示运动锻炼(有氧运动加力量锻炼)可以改善AD病人的ADL，并且认为ADL的改善与运动锻炼干预的时间长短关系并不密切。

BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，它在神经细胞发生发展、突触可塑性、神经细胞的存活和修复等方面均发挥着重要作用。BDNF还与学习、记忆等认知过程密切相关。我们的研究结果发现,运动锻炼可以提高早期AD病人血清的BDNF水平。

IGF-1又被称作生长调节素C，在大脑发育中扮演着重要的角色。在动物研究中发现IGF-1过度表达的转基因小鼠的大脑体积明显增大，髓鞘含量和神经元数量也有增加[6]。循环血液中的IGF-1通过一个可饱和的运输系统透过血液脑屏障 (BBB)，从而进入脑脊液(CSF)和脑实质，相应地增加其在大脑中的含量。Muller等[7]发现，小鼠随着年龄的增加，脑内IGF-1产生减少导致循环内的IGF-1减少，而认知的下降可能与大脑IGF-1紊乱有关。IGF-1可以使脑内Aβ的清除增加，减少神经元的凋亡，促进颞叶海马区域的神经元再生。Maass等[8]研究表明，运动锻炼可以增加老年人循环血液中的IGF-1的含量，并且可以通过激活大脑海马部位的神经元的发生，改善认知以及增加海马体积。但是本研究结果发现运动锻炼对血清IGF-1基本无影响，与Maass等的研究结果有所出入，可能与本研究和Maass等的研究样本量较小有关，希望在今后的研究中能继续增加样本量，从而得到更加客观的结论。