健脾消瘿汤对老年桥本甲状腺炎患者免疫炎性反应及甲状腺功能的影响

张梅香 徐斌 陆洁 王娟 柳正清 刘珍珍 庞元鑫

(苏州市第九人民医院 1内分泌风湿免疫科， 江苏 苏州 215200；2中医科；3超声科)

桥本甲状腺炎是临床常见的自身免疫性甲状腺疾病，主要症状为弥漫性甲状腺肿大与甲状腺功能异常〔1〕，严重影响患者身心健康和生活质量。西医常用甲状激素替代治疗，能一定程度改善甲状腺功能异常，但难以矫正免疫功能紊乱现象〔2，3〕。祖国医学认为，桥本甲状腺炎属中医“瘿病”、“瘿瘤”范畴，主要病机为脾虚痰阻、肝郁气滞，治则当健脾理气、化痰消瘿〔4〕。健脾消瘿汤为临床经验方，联合西医治疗桥本甲状腺炎效果值得肯定。相关研究表明，桥本甲状腺炎发生发展与细胞免疫功能低下、炎症细胞浸润有关〔5〕。本文分析健脾理气汤联合西医治疗老年甲状腺炎临床疗效及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2017年1月至2018年12月苏州市第九人民医院门诊及住院治疗老年桥本甲状腺炎患者120例为研究对象，男15例，女105例；年龄60～74岁，平均(65.83±5.42)岁；病程2～15年，平均(6.64±1.08)年；病程严重程度：轻度31例，中度63例，重度26例。根据治疗时间分为实验组(2018年1～12月)64例、对照组(2017年1～12月)56例。两组性别、年龄、病程、病程严重程度等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)西医诊断符合《中国甲状腺疾病诊治指南》〔6〕中相关诊断标准；(2)中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中〔7〕脾虚气郁痰阻证标准；(3)经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。排除标准：(1)合并精神疾病或认知功能障碍者；(2)合并严重心肝肾功能不全者；(3)合并其他内分泌疾病或自身免疫性疾病者；(4)入院前1个月使用抗甲状腺疾病药物治疗者；(5)中途退出或随访脱落者。

表1 两组一般资料比较

1.3治疗方法 两组均给予心理干预、饮食管理、运动干预等常规治疗。对照组同时给予优甲乐(德国默克公司，国药准字J20160065，规格50 μg/片)口服治疗，起始剂量50 μg/次、1次/d，4 w后根据甲状腺激素水平调整剂量。实验组给予健脾消瘿汤联合优甲乐用法用量治疗，优甲乐同对照组。健脾消瘿汤基本方：党参、炒白术、茯苓、白芍、渐贝母各15 g，郁金、制香附、半夏各10 g，陈皮6 g，炙甘草5 g。随证加减：焦虑失眠者加百合10 g、夜交藤15 g；颈部肿大明显者加夏枯草、煅牡蛎各15 g；腹胀者加木香、槟榔各10 g；便溏者加薏苡仁15 g。水煎取汁300 ml，每日1剂，早晚餐后服用。两组均以4 w为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.4观察指标 (1)临床疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》〔7〕，以中医证候减分率为疗效判断标准，分为临床痊愈(症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%)、显效(症状、体征明显改善，90%>证候积分减少≥70%)、有效(症状、体征均有好转，70%>证候积分减少≥30%)、无效(症状、体征无改善甚至加重或证候积分减少<30%)，有效率为临床痊愈、显效、有效所占总例数的百分比。(2)T淋巴细胞亚群：治疗前、治疗3个月，采集患者空腹静脉血4 ml，取血清，采用流式细胞仪计数T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。(3)炎性因子：治疗前、治疗3个月，同上取血清，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ含量。(4)甲状腺功能：治疗前、治疗3个月，同上取血清，采用化学发光免疫法检测抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗过氧化物酶抗体(TPOAb)含量。

1.5统计学方法 采用SPSS21.0软件，计量资料组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2或秩和检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗前，两组老中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组中医证候积分明显低于同组治疗前(P<0.01)，并且实验组中医证候积分明显低于对照组(P<0.01)，有效率明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.2T淋巴细胞亚群比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组CD8+T淋巴细胞与治疗前比较亦无统计学意义(P>0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于同组治疗前(P<0.05，P<0.01)，且实验组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组中医证候积分及临床疗效比较

与治疗前比较：1)P<0.01

2.3炎性因子比较 治疗前，两组IL-6、TNF-α、IFN-γ含量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组血清IL-6、TNF-α、IFN-γ炎含量明显低于同组治疗前(P<0.05，P<0.01)，且实验组血清IL-6、TNF-α、IFN-γ含量明显低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

2.4甲状腺功能比较 治疗前，两组血清TPOAb、TGAb含量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组血清TPOAb、TGAb含量明显低于同组治疗前(P<0.05，P<0.01)，且实验组血清TPOAb、TGAb含量明显低于对照组(P<0.05，P<0.001)。见表5。

表3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

与治疗前比较：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4 两组治疗前后炎性因子含量比较

表5 两组治疗前后甲状腺功能指标比较

3 讨 论

桥本甲状腺炎是一种器官特异性自身免疫性疾病，发病率约占甲状腺疾病的22.5%〔8〕。超声下可见甲状腺弥漫性肿大、峡部明显增厚，实质回声异常等，其中甲状腺回声羽状、网样改变是判断桥本甲状腺炎的超声图像特点。随着彩色多普勒超声、弹性成像技术的应用，可通过观察血流动力学、组织硬度提高桥本甲状腺炎诊断准确率〔9，10〕。桥本甲状腺炎目前尚无根治性治疗方法，临床多采用纠正甲状腺功能异常、减少甲状腺肿大、控制病情进程等对症治疗〔11〕。甲状激素替代治疗通过外源性补充甲状腺素，可缓解甲状腺肿胀程度，改善甲状腺功能低下所致不适症状，但无法改善免疫功能，治疗效果有限〔12〕；同时，长期服药也有一定的不良作用，对患者治疗依从性也是一个考验。

祖国医学认为，桥本甲状腺炎病位在脾、肝、肾三脏，为典型本虚标实之证，本为先天禀赋不足，标为气滞、痰凝、血瘀，治则当疏肝健脾补肾、祛痰化瘀散结。健脾消瘿汤以四君子汤为基础方。党参性平味甘，能益气、生津、养血；白术性温味甘苦，为健脾益气第一要药；二者共为君药。茯苓性淡味甘，可健脾安神，利于渗湿；郁金性寒味苦，可行气解郁、凉血化瘀；香附性平味甘苦，能疏肝解郁、理气宽中；半夏性温味辛，可燥湿、化痰、散结；陈皮性温味苦，可行气止痛、健脾和中；五者共为臣药，可助健脾益气、燥湿化痰之功。浙贝母性寒味苦，能清热解毒、化痰散结；白芍性寒味酸苦，可祛风除湿、养血敛阴；二者共为佐药。甘草性平味甘，当为使药。全方配伍严谨，君臣佐使效命，共奏健脾理气、燥湿化瘀、祛痰散结之功。马燕云等〔13〕研究报道，健脾消瘿汤联合硒酵母胶囊能改善桥本甲状腺炎患者(30例)甲状腺功能，提高临床疗效(86.7% vs 42.4%，P<0.05)。本研究结果说明健脾消瘿汤联合西医治疗老年桥本甲状腺炎效果值得肯定。

桥本甲状腺炎为一种T细胞媒介自身免疫性疾病，在环境与遗传因素的双重作用下，辅助性T细胞(Th细胞)与抑制性T细胞(Ts)平衡被打破，Th细胞功能相对活跃，Ts细胞功能出现缺陷，激活B细胞产生大量抗甲状腺抗体，破坏甲状腺组织，致使甲状腺功能低下〔14，15〕。相关研究表明，桥本甲状腺炎患者T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显降低，且降低程度与桥本甲状腺炎严重程度明显相关〔16〕。现代药理研究表明，党参多糖、白芍总苷均具有调节体液免疫、细胞免疫的功能〔17，18〕；茯苓、半夏也可呈剂量依赖性改善免疫功能〔19，20〕；动物实验表明，四君子汤能增加脾虚动物模型小鼠外周血T淋巴细胞百分比〔21〕。王秀民等〔22〕研究认为，疏肝健脾方(柴胡、党参、白术、郁金等)联合硒酵母片治疗能纠正桥本甲状腺炎(40例)T淋巴细胞紊乱状态。本研究提示健脾消瘿汤有助于改善老年桥本甲状腺炎患者T淋巴细胞免疫功能。

Th1/Th2细胞偏移是桥本甲状腺炎发病的重要机制之一，参与桥本甲状腺炎组织损伤的细胞因子均来自于Th1细胞，Th1细胞主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等细胞因子，Th2主要分泌IL-6等细胞因子。桥本甲状腺炎作为一种自身免疫性疾病，也是一个炎症不断浸润的过程〔23，24〕。相关研究表明，桥本甲状腺炎患者血清IL-6、TNF-α、IFN-γ异常升高〔25〕。李叙颖等〔26〕研究认为，消瘿颗粒能够通过抑制桥本甲状腺炎大鼠血清IL-17、IL-23的表达，发挥治疗作用。关溪等〔27〕研究报道，消瘿合剂能够减轻自身免疫性甲状腺炎模型大鼠炎症浸润程度，且有明显量效关系(大剂量组∶小剂量组=2.0∶3.5)。临床研究表明，解毒消瘿散外敷可降低亚急性甲状腺炎患者(72例)血清TNF-α含量〔28〕。本研究中，实验组血清IL-6、TNF-α、IFN-γ含量明显低于对照组，与T淋巴细胞免疫功能变化有良好的匹配性。

本研究结果表明，健脾消瘿汤联合西医治疗老年桥本甲状腺炎患者，有助于缓解临床症状，改善甲状腺功能，提高治疗效果，其作用机制可能与调节细胞免疫功能、拮抗炎症反应等因素有关。需要指出的是，本文研究的局限性在于缺乏对免疫功能、炎性因子的动态观察；同时，健脾消瘿汤通过何种路径影响免疫功能、炎性因子，仍需要更多的基础实验与临床研究去求证。