子痫前期孕妇血清Gas6、SDF-1水平变化及其临床意义

杜伟平，张瑞

(延安大学附属医院，陕西延安716000)

子痫前期是妊娠期特有的一种高血压疾病，表现为血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿，易引起妊娠期糖尿病、胎盘早剥、胎儿生长受限等，严重者甚至威胁母婴生命[1～3]。目前，子痫前期的发病机制尚不完全清楚。有研究表明，妊娠过程中炎症反应和血管内皮细胞损伤等与子痫前期密切相关[4]。生长停滞特异性蛋白6(Gas6)是Gas6基因编码的一种分泌性蛋白，属于维生素K依赖蛋白家族成员，可参与调节炎症反应、免疫反应、血管稳态等病理生理过程[5]。基质细胞衍生因子1(SDF-1)是小分子的细胞因子，属于趋化因子家族成员，在胚胎发育、血管生成、炎症反应等病理生理过程中具有重要作用[6]。既往研究证实，子痫前期孕妇胎盘组织和蜕膜组织Gas6、SDF-1异常表达，并且其表达变化与机体氧化应激、炎症反应程度密切相关[7]。但目前血清Gas6、SDF-1水平与子痫前期关系的报道相对较少。为此，本研究观察了子痫前期孕妇血清Gas6、SDF-1水平变化，并探讨其临床意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年4月～2018年10月延安大学附属医院收治的子痫前期孕妇153例(观察组)。所有患者符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[8]中子痫前期的诊断标准。纳入标准：①符合子痫前期临床诊断；②首次发病；③自然受孕的单胎妊娠；④规律产检；⑤临床资料完整。排除标准：①既往有子痫前期病史者；②妊娠期糖尿病或可影响本研究结果的其他妊娠期合并症者；③急慢性炎症性疾病、免疫功能障碍、凝血功能障碍者；④心、肝、肾等重要脏器严重功能不全者。患者年龄23～39(30.42±1.89)岁，孕周22～38(34.21±2.87)周，病情程度[8]：轻度62例、重度91例。同期随机选择在延安大学附属医院规律产检并分娩的正常单胎妊娠孕妇80例(对照组)，年龄24～41(29.07±2.35)岁，孕周23～39(35.15±2.53)周。两组年龄、孕周具有可比性。本研究经延安大学附属医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 血清Gas6、SDF-1及炎症因子检测 观察组于确诊当日采集肘静脉血5 mL，室温静置30 min，3 000 r/min离心10 min，留取上清液，-80 ℃保存备检。采用ELISA法检测血清Gas6、SDF-1及IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)。其中，血清Gas6、SDF-1检测采用Tecan Freedom Evolyzer-2200型全自动酶免疫分析仪，试剂盒分别由上海沪震生物科技有限公司、上海圻明生物科技有限公司提供；血清IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、hs-CRP、MCP-1检测采用罗氏Modular P800全自动生化分析仪，试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。所有操作严格按试剂盒说明进行。对照组于产检当日采集肘静脉血5 mL，同法检测血清Gas6、SDF-1及炎症因子。

2 结果

2.1 两组血清Gas6、SDF-1及炎症因子水平比较 观察组与对照组血清Gas6水平分别为(14.82±3.67)、(10.36±3.29)ρ/(μg·L)，血清SDF-1水平分别为(1.07±0.60)、(1.89±0.51)ρ/(g·L)；观察组血清Gas6水平明显高于对照组，血清SDF-1水平明显低于对照组(t分别为9.144、10.412，P均<0.05)。轻度与重度子痫前期患者血清Gas6水平分别为(13.12±2.37)、(17.09±3.10)ρ/(μg·L)，血清SDF-1水平分别为(1.23±0.34)、(0.89±0.41)ρ/(g·L)；重度子痫前期患者血清Gas6水平明显高于轻度子痫前期患者，血清SDF-1水平明显低于轻度子痫前期患者(t分别为8.732、5.387，P均<0.05)。两组血清炎症因子水平比较见表1。

表1 两组血清炎症因子水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组轻度比较，#P<0.05。

2.2 子痫前期患者血清Gas6、SDF-1水平与炎症因子水平的关系 Pearson积矩相关分析显示，子痫前期患者血清Gas6水平与血清IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、hs-CRP、MCP-1水平均呈正相关关系(r分别为0.712、0.653、0.708、0.734、0.709、0.685，P均<0.05)；血清SDF-1水平与血清IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、hs-CRP、MCP-1水平均呈负相关关系(r分别为-0.764、-0.721、-0.693、-0.728、-0.657、-0.713，P均<0.05)。

2.3 血清Gas6、SDF-1单独或联合检测诊断子痫前期的价值分析 ROC曲线分析显示，血清Gas6单独检测诊断子痫前期的曲线下面积(AUC)为0.787(95%CI：0.698～0.876)，其cut off值为11.34 ρ/(μg·L)，此时其诊断子痫前期的敏感性为86%、特异性为81%、准确性为75%；血清SDF-1单独检测诊断子痫前期的AUC为0.831(95%CI：0.746～0.916)，其cut off值为1.31 ρ/(g·L)，此时其诊断子痫前期的敏感性为79%、特异性为81%、准确性为78%；血清Gas6联合SDF-1检测诊断子痫前期的AUC为0.921(95%CI：0.866～0.975)，其诊断子痫前期的敏感性为83%、特异性为92%、准确性为89%。血清Gas6联合SDF-1检测诊断子痫前期的AUC明显高于血清Gas6、SDF-1单独检测(Z分别为2.863、3.159，P均<0.05)。见图1。

图1 血清Gas6、SDF-1单独或联合检测诊断子痫前期的ROC曲线

3 讨论

子痫前期是妊娠期特有的一种疾病，属于妊娠期高血压疾病的一种，表现为血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿，能够影响母体器官功能和胎儿生长发育，严重者甚至威胁母婴生命，是妊娠期孕产妇和围生儿死亡的主要原因[9]。目前，子痫前期的发病机制尚不完全清楚，普遍认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。有研究报道，胎盘组织受内外环境影响出现缺血缺氧，刺激机体氧化应激反应，同时诱导炎症细胞在血管壁大量聚集，释放大量炎症因子，直接或间接损伤母体血管内皮细胞并引起血管重铸障碍，最终导致子痫前期形成[10,11]。

Gas6是一种由678个氨基酸组成的分泌型蛋白，属于维生素K依赖蛋白家族成员，主要存在于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中。有研究报道，Gas6可通过激活Gas6-Axl-PI3K-Akt信号通路，发挥抗血管内皮细胞和平滑肌细胞凋亡的作用[12]。Gas6与其受体结合还可调控炎症和氧化应激反应[13,14]，通过加速炎症状态下不同细胞间的相互作用，促进和扩大炎症反应，从而参与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生[15]。近年研究发现，乳腺癌组织Gas6异常表达，其异常表达与肿瘤侵袭和转移密切相关[16]。SDF-1是小分子的细胞因子，属于趋化因子家族成员，定位于人10号染色体长臂，最早是在小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现的。现已证实，SDF-1可在机体多种组织中表达，可参与胚胎发育、炎症反应、免疫监视等病理生理过程[6]。有研究发现，SDF-1还可参与恶性肿瘤形成和特异性转移，并与患者预后密切相关[17]。蔡红莉等[18]研究发现，SDF-1及其受体CXCR4通过黏附、趋化等方式特异性结合可大量聚集于血管壁，从而促进动脉粥样硬化形成。既往研究证实，子痫前期孕妇胎盘组织和蜕膜组织Gas6、SDF-1异常表达，其表达变化与机体氧化应激、炎症反应程度密切相关，从而参与子痫前期形成[7]。但血清Gas6、SDF-1水平与子痫前期关系的报道相对较少。

本研究结果显示，观察组血清Gas6水平明显高于对照组，血清SDF-1水平明显低于对照组，提示血清Gas6、SDF-1水平变化可能与子痫前期形成有关。这与李健等[7]报道一致，其作用机制可能是Gas6与其酪氨酸激酶家族受体结合，能够抑制血管再生、促进血栓形成并加重局部炎症反应，继而导致血管内皮损伤，而SDF-1与其配体CXCR4结合，可使单核细胞趋化因子1表达降低，抑制炎症的趋化作用，从而抑制炎症介质聚集，其水平降低则可加速募集局部组织的炎症介质，最终导致子痫前期形成。本研究结果发现，重度子痫前期患者血清Gas6水平明显高于轻度子痫前期患者，血清SDF-1水平明显低于轻度子痫前期患者，说明血清Gas6、SDF-1水平与子痫前期病情程度密切相关，提示血清Gas6、SDF-1有可能作为临床辅助评估子痫前期病情程度的生物学标志物，早期检测有助于判断病情程度，从而为临床诊治提供指导。炎症反应是子痫前期发病的重要病理基础。本研究结果显示，观察组血清IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、hs-CRP、MCP-1水平均明显高于对照组，并且子痫前期病情越重，血清炎症因子水平越高，进一步证实炎症反应是子痫前期发病的重要病理基础，也是判断其病情程度的重要指标。

本研究结果还发现，子痫前期患者血清Gas6水平与血清IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、hs-CRP、MCP-1水平均呈正相关关系，血清SDF-1水平与血清IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、hs-CRP、MCP-1水平均呈负相关关系，提示血清Gas6、SDF-1可能通过介导机体炎症反应参与子痫前期的发生、发展。本研究还评估了血清Gas6、SDF-1单独和联合检测诊断子痫前期的价值，结果发现，血清Gas6、SDF-1联合检测诊断子痫前期的AUC明显高于血清Gas6、SDF-1单独检测，提示早期联合检测血清Gas6、SDF-1有助于子痫前期诊断。

综上所述，子痫前期患者血清Gas6水平升高、血清SDF-1水平降低，二者均与病情程度密切相关；血清Gas6、SDF-1可能通过介导机体炎症反应协同参与子痫前期发病过程。早期联合检测血清Gas6、SDF-1有助于子痫前期诊断和病情评估。