国产与进口氯吡格雷治疗PCI患者的Meta分析

徐慧慧

随着人们生活水平的日益提高，人们对健康的要求也越来越严格，各种手术的治疗水平也逐渐提高，对冠心病的研究也逐渐深入。目前有许多的科研研究表明经皮观众动脉介入术已经成为一项非常重要的治疗手段。经皮冠状动脉介入术能够非常有效的治疗抗血小板和抗凝，而且他还能够非常有效的辅助术后急性血栓和亚急性血栓等。氯吡格雷是一种非常重要的抗凝剂。能够使二磷酸腺苷发生拮抗作用，从而防止血小板聚集，并且预防术后冠状动脉血栓的形成[1-2]。然而进口的这种拮抗剂较为稀缺，因此价格昂贵，许多患者还不能承担用它治疗的费用。但是国产的氯吡格雷就比较便宜，因而许多患者就会选择国产药物进行治疗，但是有但心其药效不够好，或是有一些副作用。根据这种情况，本文对国产的氯吡格雷和进口的氯吡格雷进行相关指标的对比研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究设计 国产氯吡格雷与进口氯吡格雷对PCI 治疗效果的随机对照实验（RCT）无论是否使用盲法，语种为英语或中文。

1.1.2 研究对象 使用PCI 治疗的心脏病患者。

1.1.3 干预措施 实验组给予国产氯吡格雷＋常规药物治疗（包含阿司匹林）；对照组给予进口氯吡格雷＋常规药物治疗（包含阿司匹林）。

1.1.4 结局指标 主要指标包括：主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE，包括心血管源性死亡、心肌梗死、脑卒中、靶血管血运再次重建）；次要指标包括出血事件、不良反应。

1.1.5 排除标准（1）观察性研究、动物实验和非原始文献、无明确分组人数；（2）研究基线资料不平衡者；（3）存在影响结局终点的因素：PCI 术前长期服用华法林治疗；有出血性疾病和倾向及血液系统疾病；有肝素诱导性血小板减少症（HIT）等；（4）采用溶栓治疗而非PCI 术；（5）纳入行冠状动脉旁路移植（CABG）的患者；（6）观察期小于6 个月；（7）未能获得全文或文献数据和信息不全。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMbase、VIP、CNKI、CBM 和 WanFang Data，检索时间截止至2018 年6 月24 日。查找相关原始文件，针对文题、摘要、关键词进行分析。检索策略参考The Bayes Library of Diagnostic Study and Reviews 制定的标准。中文检索词为“国产氯吡格雷、进口氯吡格雷/波立维、冠心病／心绞痛／心肌梗形急性冠脉综合征／缺血性心肌病／经皮冠脉支架植入术/PCI、随机对照实验。英文检索词为“Clopidogrel,coronary heart disease angina pectoris/ myocardial infarction acute coronary syndrome/ lack of hemorrhagic cardiomyopathy/ percutaneous coronary stent implantation/ PCI,randomized controlled trials ”。

1.3 文献筛选

文献筛选需要由2 名实验员独立进行文献检索，然后通过阅读文题和摘要，进行第一步的简单筛选，再通过阅读全文复筛排除，将不符合标准的文献进行筛选排除。如果遇到两个人的意见不同则通过第3 位研究者协调解决。

1.4 资料提取

这一步骤需要2 名科研人员独立的进行试验，并且要完全符合标准去进行资料的选取，在资料选取结束后还要逐一对所选择的资料进行校对，再一次确保资料没有错误。如果发现两者的意见不同可以再次查找新的参考文献，并进行性一轮的讨论分析，直到两人意见统一为止。资料中提取的内容主要有试验需要的基本情况、样本量、研究设计方法、干预措施及干预时间疗效指标及测量值，参与研究与干预终点的有效例数。

1.5 质量评价

在进行质量测评是要根据采用Cochrane 系统评价手册5.0.1 评价标准 进行实验的评价。测评包括很多部分，大致有是否有盲法的应用、分配方法的隐藏、实验数据的准确性和完整性、对实验数据和结果的筛选、实验是否出现误差。针对上述6 条采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）给予评价，分为 A、B、C 级。

1.6 统计分析

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件 进行Meta 分析。二分类变量采用比值比（OR）及其95%CI，连续性变量采用均数差（MD）及其95%CI。采用χ2检验分析各研究间的统计学异质性，同质 性好的研究（P＞0.10，I2＜50%）采用固定效应模型进行Meta 分析；如有异质性（P≤0.10），先分析异质性来源，必要时进行亚组分析合并统计量，若各研究间无明显临床异质性，可采用随机效应模型合并分析，并谨慎解释结果。如纳入数据不能进行Meta 分析时，则行描述性分析。

2 结果

2.1 参考文献的选择结果

根据标准最终选出来的文献，最后被纳入29 个RCT[3-11]，一共有7 880 例患者，其中试验组4 014 例，对照组3 866 例。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

可以收入研究的数参看表1。所有纳入研究均提及随机分组，其中1 个研究[12]为半随机对照试验，1 个研究提及随机分组方法为随机数字表，其他均未描述具体方法。选择性报道研究结果和其他偏倚来源的信息均不详，所有研究均进行了基线可比性检验，差异无统计学意义（见表1）。文献质量等级均为C。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 主要心血管事件（MACE）发生率

2.3.1.1 总事件发生率 28 个研究[3]（n＝7 330）报道 了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中主要心血管事件的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组主要心血管事件的发生率无统计学意义［RR＝0.86，95%CI（0.74，0.99），P＝0.04］（图1）。

2.3.1.2 心源性死亡发生率 26 个研究[4]（n＝7 165）报道 了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中心源性死亡的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组心源性死亡的发生率无统计学意义 [RR＝0.89，95%CI（0.58，1.36），P＝0.59]（图2）。

图1 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组主要心血管事件发生率比较的Meta 分析

图2 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组心源性死亡发生率比较的Meta 分析

2.3.1.3 心肌梗死发生率 23 个研究[5]（n＝5 076）报道 了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中心肌梗死的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组心肌梗死的发生率差异无统计学意义 [RR＝0.99，95%CI（0.67，1.47），P＝0.95]（图3）。

图3 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组心肌梗死发生率比较的Meta分析

2.3.1.4 脑卒中发生率 11 个研究[6]（n＝1 905）报道了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中脑卒中的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝0.96，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组脑卒中的发生率无统计学意义 [RR＝1.14，95%CI（0.46，2.79），P＝0.78]（图4）。

2.3.1.5 靶血管再次血运重建发生率 16 个研究[8]（n＝4 616）报道 了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中靶血管再次血运重建的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组靶血管再次血运重建的发生率无统计学意义[RR＝0.81，95%CI（0.58，1.12），P＝0.19]（图5）。

2.3.2 出血事件和不良反应发生率

2.3.2.1 出血事件发生率 25 个研究[7]（n＝7 371）报道了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中出血事件的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组出血事件的发生率无统计学意义 [RR＝0.88，95%CI（0.70，1.12），P＝0.31]（图6）。

2.3.2.2 不良反应发生率 13 个研究[9]（n＝3 128）报道了国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组比较中不良反应的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝0.81，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta 分析,结果显示,国产氯吡格雷组较进口氯吡格雷组不良反应的发生率无统计学意义 [RR＝1.09，95%CI（0.89，1.35），P＝0.39]（图7）。

图4 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组脑卒中发生率比较的Meta分析

图5 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组靶血管再次血运重建发生率比较的Meta 分析

2.3.3 发表偏倚 对主要心血管事件（MACE）发生率作漏斗图，结果显示有一项研究在漏斗图中超出了95%CI，漏斗图不对称，提示可能存在一定的发表偏倚或选择性偏倚。见图 8 。

3 讨论

图6 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组出血事件发生率比较的Meta分析

图7 国产氯吡格雷组与进口氯吡格雷组不良反应发生率比较的Meta分析

图8 发表偏倚漏斗图

内皮血管的完整性在球囊扩张及支架释放的扩张性治疗中被破坏破坏，以至于内皮下基质暴露，血小板出现了活化、聚集、黏附等现象，最终可以导致经皮冠状动脉介入后发生急性支架内血管再闭塞及远端栓塞。随着药物支架时代的到来，困扰介入医生的再狭窄问题得到了有效的解决，但是随之而来的是另一个让介入医生十分棘手的问题：支架内血栓，支架尤其是药物洗脱支架置入后抗血小板问题成为经皮冠状动脉介入相关领域的研究热点和焦点，经过试验发现双联抗血小板治疗可降低这一发生率能给患者带来灾难性后果的不良事件发生。氯吡格雷是PCI 术后最常用的抗血小板治疗药 物之一，部分关键性研究的结果表明[11-12]，冠状动脉支架术后在阿司匹林基础上加用氯吡格雷联用可显著降低MACE 发生率。目前阿司匹林和 氯吡格雷联用已成为PCI 术后标准的抗血小板治疗 方案。进口氯吡格雷(波立维)1998 年于欧美国家开始上市销售，国产氯吡格雷经Ⅰ、Ⅱ期临床药理试验显示，药物代谢动力学、药动学与国外文献报道一致，自上市以来，被越来越广泛地应用于PCI 术后抗血栓治疗[3-4]。

本系统评价结果显示，国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在PCI术后治疗中长期随访中（6 个月以上，大部分在1 年或1 年以上），主要心血管不良事件发生率（心血管源性死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运再次重建等）、术后出血事件、不良反应发生率等方面，差异均无统计学意义，表明临床上经皮冠状动脉介入后应用国产或进口氯吡格雷在疗效和安全性具有等效性，加之国产氯吡格雷价格相对低廉，适于推广使用。本次系统评价存在的局限主要在于临床试验设计方面的不足：（1）纳入的文献质量偏低，研究方法缺乏严谨。大部分研究未使用正确的随机分配方法，分配隐藏、盲法，均未进行ITT 分析。因此，所有研究均可能存在中度以上的实施、选择、测量及评估偏倚性风险。（2）未有研究进行了经济学分析，国产氯吡格雷的使用是否较能带来药物经济实惠有待进一步论证。所纳入文献仅为中文，缺乏国外的研究，可能存在发表偏倚性。综上原因，对于国产氯吡格雷在PCI 术后抗血栓的应用价值。