妊娠早期血清25（OH）D3水平与妊娠期代谢综合征的关系

邹竞慧 沈军

随着人们生活水平的提高以及生活方式、饮食结构的改变，妊娠期代谢综合征（gestational metabolic syndrome，GMS）已成为一种较为常见的妊娠期并发症。代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质代谢紊乱的病理状态，以中心性肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常为主要症候群，是导致糖尿病及心脑血管疾病的危险因素[1]。由于正常妊娠过程中体内葡萄糖代谢、血压和血脂的波动更为明显，因此GMS的临床表现更为复杂，患者预后更差。相关研究表明，GMS是妊娠期女性产后出血、产褥期感染以及新生儿缺血缺氧性脑病发生的独立危险因素[2-3]。

目前临床上缺乏对GMS发生危险因素的预测手段，监测血压、空腹血糖、血脂等有利于早期诊断GMS，但联合监测的灵敏度和特异度均低于65%，故难以对病情和远期预后作出评估[4]。维生素D是一种人体必需的维生素，同时也是一种类固醇激素，主要以25（OH）D3的形式参与钙磷代谢、血糖代谢及免疫功能等的调节，与多种慢性疾病密切相关。流行病学调查显示，全球人群维生素D不足或缺乏的现象比较普遍，特别是妊娠妇女较多见[5]。相关研究发现，血清中25（OH）D3异常下降25%以上，GMS风险上升5%左右[6]。刘春艳等[7]研究发现，维生素D水平可能影响母婴健康，增加妊娠期糖尿病、低于胎龄胎儿出生等不良妊娠结局的风险。本研究拟通过检测妊娠早期血清25（OH）D3及血压、血糖和血脂水平，比较不同血清25（OH）D3状态与GMS的相关性，并探讨其对妊娠结局的影响，进而为评估GMS的发生风险提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2016年10月至2018年4月在我院行产检并住院分娩的单胎产妇共400例，其中GMS组和正常孕妇组各200例。GMS的诊断标准为满足以下任意3项或全部：（1）孕前体重指数（body mass index，BMI）＞25kg/m2；（2） 确诊为妊娠期糖尿病患者；（3）血压≥140/90mmHg；（4）甘油三酯（TG）≥3.23mmol/L。排除妊娠前合并代谢综合征、糖尿病、高血压、心血管疾病、甲状腺疾病、血液病和多囊卵巢综合征者，以及妊娠期感染、多胎妊娠和辅助生育技术妊娠者[7-9]。

1.2 临床指标

1.2.1 回顾性指标 回顾性分析所有研究对象妊娠11～14周建卡时的临床基本特征，包括年龄、孕产次、血压，精确测定身高及体重，并计算 BMI，BMI（kg/m2）=体重（kg）/身高 （2cm2）；血液化验指标，包括禁食8h后静脉血空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和糖化血红蛋白（HbA1C）等。于妊娠24～28周进行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。

1.2.2 血清25（OH）D3水平检测 采用酶联免疫吸附法测定血清 25（OH）D3水平，试剂盒（AC-57SF1）由英国IDS公司生产。25（OH）D3正常参考值：75～375nmol/L；50～75nmol/L诊断VD不足；＜50nmol/L诊断VD缺乏，其中25～50nmol/L表示轻度缺乏，＜25nmol/L表示重度缺乏。

1.2.3 妊娠结局 根据血清25（OH）D3水平将GMS组孕妇进一步分为3个亚组（正常组、不足组、缺乏组），比较各组之间妊娠结局，包括分娩孕周、难产率、胎儿出生体质量，Apgar评分和产后出血量。

1.3 统计学处理 应用GraphPad Prism统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；采用ROC曲线进行血清25（OH）D3对GMS发病预测分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇临床基本特征比较 GMS组和正常孕妇组的年龄、孕次、产次均无统计学差异（均P＞0.05），但GMS组SBP、DBP、BMI均明显高于正常孕妇组（均P＜0.05），见表 1。

表1 两组孕妇临床基本特征比较

2.2 两组孕妇血清25（OH）D3水平和糖脂代谢指标比较 GMS 组孕妇的 TG、TC、LDL-C、FPG、HbA1C水平均明显高于正常孕妇组，25（OH）D3水平明显低于正常孕妇组，均有统计学差异（均P＜0.05），而HDL水平无统计学差异（P＞0.05），见表 2。

表2 两组孕妇血清25（O H）D3水平糖脂代谢指标和比较

2.3 血清25（OH）D3水平预测GMS的价值ROC曲线 分析显示，血清25（OH）D3水平曲线下面积为0.709（95%CI：0.703～0.716，P＜0.05）。以血清 25 （OH）D3水平50nmol/L为界，预测GMS的灵敏度为0.914，特异度为0.643，阳性预测值为0.754，阴性预测值0.612，见图1。

图1 孕早期血清25（O H）D3水平对G MS发病预测的R O C曲线

2.4 GMS组各亚组间妊娠结局比较 3个亚组之间比较，正常组孕妇分娩孕周长于其他2个亚组，具有统计学差异（P＜0.05），但难产率、新生儿体重、Apgar评分、产后出血量均无统计学差异（均P＞0.05），见表3。

表3 G MS组各亚组间妊娠结局比较

3 讨论

目前认为GMS的病理基础是肥胖，尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和血脂代谢异常。对于妊娠期女性，GMS增加了妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、巨大儿、羊水异常和高剖宫产率的风险。胰岛素抵抗、高血脂和高血黏度，这些代谢紊乱使血管内皮细胞受损，继发一系列免疫反应和炎症反应，增加胎盘血管阻力，降低胎儿体内的氧饱和度，还可以进一步促进心脑血管病变[1]。特别是在妊娠32周以后，孕妇心脏负荷增加较为明显，GMS的代谢异常，包括高尿酸及高脂血症能够导致孕妇急性心力衰竭的发生率升高5%[10]。

本研究发现，GMS组BMI明显高于正常孕妇组，而BMI是评估妊娠期女性营养代谢和能量平衡的重要指标。同时，本研究中 GMS 组 BP、FPG、HbA1C、TG、TC 和LDL-C水平明显高于正常孕妇组，而25（OH）D3水平明显降低。25（OH）D3水平下降能够直接抑制胰岛β细胞的内分泌功能，同时通过免疫损伤促进胰岛β细胞功能下降。体内LDL-C、TG升高，而保护性脂蛋白HDL-C明显下降，血粘度升高促进妊娠女性动脉血管壁的损伤，而25（OH）D3的降低同时促进肾素-血管紧张素的表达，导致胎盘血管硬化和血流动力学的异常，从而增大胎盘血管阻力，抑制胎盘功能，降低胎儿体内的氧饱和度，增加胎儿畸形和生长发育受限以及胎儿窘迫的发生率，也使难产率增加[1，11]。

本研究将GMS组孕妇进一步分组发现，GMS组中25（OH）D3不足组和缺乏组孕周明显缩短，与吴桐等[12]研究结果基本一致，可能是血清中25（OH）D3低水平增加了胎儿窘迫等不良妊娠结局所致。然而3个亚组间孕妇分娩方式、新生儿体重、Apgar评分、产后出血量均无统计学差异，笔者认为这可能与本研究样本量较小有关，关于血清中25（OH）D3的缺乏对于GMS妊娠结局的影响有待于扩大样本量进一步研究。

维生素D是一种脂溶性维生素，从胆固醇生成的7-脱氢胆固醇及维生素D3原储存于人体皮下，在紫外线的照射下转变成维生素D3。进入血液中的维生素D3主要与血浆中特异性载体蛋白结合后运输，在肝微粒体25-羟化酶的催化下转化成 25（OH）D3，25（OH）D3在肾小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶作用下形成维生素D3的活性形式1,25（OH）2D3，经血液运输到靶细胞发挥生物学功能。25（OH）D3在血液中水平高且稳定，是评价循环中维生素D状态的最佳指标[13-14]。25（OH）D3不仅参与人体钙磷代谢及骨矿化作用平衡的过程，还与糖脂代谢的调节关系密切，并在机体免疫、细胞增殖过程及疾病预防中发挥重要作用。胰岛β细胞上存在25（OH）D3的受体及其依赖性钙结合蛋白，25（OH）D3作用于维生素D受体，调节β细胞内外钙离子平衡，这对胰岛素发挥效应至关重要[15-16]。

回顾文献，Arnold等[17]通过对照实验发现，孕早期维生素D缺乏的孕妇易患妊娠期糖尿病，通过补充维生素D可以降低妊娠期糖尿病患病风险。Deleskog等[18]则发现，体内25（OH）2D3缺乏可抑制胰岛素的分泌，体内25（OH）2D3每上升10nmol/L，进展为2型糖尿病的概率降低25%。He等[11]统计分析了GMS孕妇的血清学资料，25（OH）D3水平平均下降 25%，同时认为 25（OH）D3通过直接抑制过氧化物酶活化受体γ的表达，参与GMS的发生、发展。因此，笔者推测25（OH）D3能够作用于胰岛β细胞受体及其依赖性钙结合蛋白，调节β细胞内外钙离子平衡，从而影响胰岛β细胞的功能；其次，通过刺激胰岛素受体的表达，增加胰岛素对血糖波动的反应性；同时调节细胞外钙离子浓度，促进钙离子正常流入细胞，维持细胞内钙离子稳定性，具体信号传导机制有待于进一步研究。

综上所述，GMS患者可同时合并血脂代谢、血糖代谢、高血压等异常代谢病理状态，其中25（OH）D3在GMS患者血清中异常低表达，25（OH）D3表达的缺乏是妊娠期代谢综合征的独立危险因素。通过研究25（OH）D3的生理功能、代谢途径以及与GMS的发生、发展间的关系，对GMS有高危因素的孕产妇加强检测、评估与早期干预，有望改善临床不良妊娠结局。但是GMS的遗传背景以及维生素D基因多态性对GMS的潜在作用迄今为止尚未研究清楚，进一步研究将探索维生素D受体及其编码基因与GMS的潜在关联，尤其是GMS的易感性，为探寻GMS的发病机制以及临床治疗提供新的思路。