异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂专利分析

吕世华

摘 要：本文从申请量趋势、申请人、国别和技术分支方面综述了异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂的专利申请情况。

2018年7月，美国食品药品监督管理局批准了全球首款异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂药物Ivosidenib，该药物被用于治疗IDH1基因突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML），而在一年前的2017年8月，全球首款针对IDH2的药物Enasidenib被获批上市，适应症同样为AML。一年的时间，两款针对IDH的新药先后被获批上市，充分显示IDH作为抗癌靶点具有充分的开发潜力。

检索的数据库和检索词

为研究近年来异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂的相关专利申请情况，在CNABS和DWPI专利数据库中，以“异柠檬酸脱氢酶”、“IDH”为主要检索要素，以专利分类号C07为辅助检索要素进行了检索，数据截止时间为2019年8月26日，共获得涉及异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂的相关专利申请共计129项。以此文献集为基础，进行分析研究。

发展趋势分析

从全球IDH抑制剂专利申请趋势来看，该技术领域属于近十几年来一个新兴的技术领域，2010年之前属于技术萌芽期，这个时期内仅出现了少数的零星专利申请，2010年之后，进入快速发展期，全球申请量加速上扬，2015年之后维持在约每年25项的水平，需要说明的是，由于专利从申请到公开需要一定的时间，因此，2018年申请的大量申请现在仍处于未公开状态，这部分数据在统计时存在缺失。

申请人分布

采用DWPI数据库独有的CPY字段对申请人的申请量进行了统计，下图显示了该领域中申请量较多的重要申请人。

注：AGIO-AGIOS PHARM INC;FORM-FORMA THERAPEUTICS INC;FARB-BAYER PHARM AG;UYCP-中国药科大学;CTTQ-正大天晴药业;CENT-赛林泰医药;UNAJ-南京大学;NOVS-NOVARTIS AG;CAMM-中国科学院;SHAN-迈同生物科技;MERI-MERCK SHARP & DOHME CORP。

从统计的申请人分布数据来看，AGIO制药公司的申请量遥遥领先，值得一提的是，目前已经上市的两款IDH抑制剂药物Ivosidenib和Enasidenib也均是由AGIO制药公司开发，显示了该公司在该领域技术处于领先地位，另外我国的正大天晴药业，以及中国药科大学、中国科学院等科研院所也具有一定的申请量。

技术主题分布

对全部专利文献所涉及的技术主题进行了统计，结果如下图。其中化合物类专利申请的申请量仍然占据总申请量的大多数，治疗用途类专利申请也占据一定的申请量，晶型、组合物和诊断方法仅占少数。在药物化学领域中，通常认为化合物专利是一种药物的核心专利，该领域中化合物专利申请占据大多数，显示全球市场主体对该领域进行新化合物实体的研发热情较高，该技术处于快速发展期。

技术分支

下面对该领域的技术发展进行总结梳理。化合物专利通常被认为是药物的核心专利，且目前该领域中的化合物专利申请占据大多数，因此，以下主要以化合物专利申请分析该领域各技术分支的发展。

1、三嗪/嘧啶/吡啶类

此类IDH抑制剂以三嗪/嘧啶/吡啶为母核，该母核进一步被两个胺基基团和一个环状基团所取代，CN108912066A是较早公开该类IDH抑制剂的专利申请，该专利申请中公开了Enasidenib，该专利申请已在我国、美国、欧洲、日本和韩国等国家和地区获得授权，成为Enasidenib的核心专利。此后的2013年，AGIOS制药公司又申请了多篇涉及同类结构的IDH抑制剂化合物，其中CN105517996A尝试将Enasidenib中直连于三嗪环上的吡啶环替换为叔丁基、环己基和环己烯基等其他基团，实验显示部分化合物针对R140Q（一种IDH2的突变体）的抑制IC50达到了<100nM的水平;US2017107194A1则采用链状基团替换Enasidenib中通过-NH-连接于三嗪环上的吡啶环;CN105593215A对于Enasidenib的改造集中于三嗪环右侧所连接的支链胺基上;不同于以上多篇专利申请对于三嗪环右侧的氨基被进一步取代的设计，CN105492435A尝试将该氨基进行裸露，所得代表性化合物378针对R140Q酶的抑制IC50小于50nM;此后的CN107922354A、CN107922358A、CN109890806和CN109265444A的主要修饰位点同样为三嗪环右侧的胺基取代基，显示了该位点是一种有潜力的修饰位点。CN109265444A着眼与研究手性对IDH抑制活性的影响，获得了如上的一组对映异构体，药理活性实验显示以上的两种对映异构体在低剂量下抑制2-HG水平的能力显著优于Enasidenib，是一种成功的尝试。

2、多酰胺类

该类IDH抑制剂的结构中具有多个酰胺键和多个环状取代基团，其中，在专利申请CN104136411A中公开了化合物Ivosidenib，该专利申请及其同族专利申请已在我国、欧洲、美国、日本和韩国等全球多个国家和地区获得了专利权，是Ivosidenib的核心化合物专利。此后，多篇专利申请在此基础上对其进行了结构改造，其中CN109071471A嘗试采用磺酰胺键替换Ivosidenib中的酰胺键;EP2804850A1则将磺酰胺键进一步置于环外;CN109071429A进行了更大幅度的结构改造，将原本存在的右侧酰胺环或环胺环替换为磺酰脲基团;CN107556366A将Ivosidenib中存在于两个酰胺键之间的碳原子之间的苯基取代基替换为螺环。总体而言，现有的该类IDH抑制剂的结构修饰主要存在于结构右侧环内酰胺键的改造。

3、喹啉酮类

喹啉酮类IDH抑制剂是一类结构变化较大的IDH抑制剂，其结构的共性特征为含有一个喹啉酮环或者与之类似的嘧啶并恶嗪酮环，从专利申请文件所公开的信息来看，该类化合物主要是IDH1突变体的抑制剂，但是WO2018111707A1的化合物则可以同时抑制IDH1和IDH2。目前，该类具有IDH抑制活性的化合物尚无成药，专利申请量总体较少，显示了其是一种较为新兴的结构类型。

4、其他类

除了以上三种结构类型的IDH抑制剂以外，现有专利文献还公开了多种具体其他结构的IDH抑制剂化合物，包括大环类、稠合三环类、二芳基脲类、苯并咪唑类和甾体类。

小结

IDH是一种较新的抗癌作用靶点，目前仅有两款药物上市销售。近年来日益增长的专利申请量，显示了该领域已经成为新的抗癌药物开发热点。AGIO制药公司是该领域的领头羊企业，其他的国内外多家药企也开始着手于此类药物的研究，有报道称，国内圣和药业的所开发的1类化学新药SH1573胶囊已通过国家药审中心的审评审批，获批临床，该药物是一种IDH2抑制剂，显示国内药企在该领域也已具备一定的研发实力。

已公开的专利申请文件多为三嗪/嘧啶/吡啶类结构或多酰胺类结构，且结构改造位点趋于集中，显示了以上两类化合物的构效关系日渐明晰。另外，现有文献还进行了其他多种结构类型的IDH抑制剂，虽尚未有上市药物出现，但为该领域药物的研发提供了更多可能。

[参考文献]

[1] 汪龙，汪娟，朱玲娜，程军，治疗复发或难治型急性髓系白血病新药：ivosidenib[J].中国新药与临床杂志，2019（1）：19-22.

[2]卢秀花，治疗急性髓系白血病新药：enasidenib[J].中国新药与临床杂志，2018（5）：255-258.

（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作，江苏 苏州215000）