难治性哮喘不同表型的临床特征与外周血细胞的关系

丛 立 曾 云 陈丽萍▲ 邬 超

1.新疆维吾尔自治区人民医院呼吸与危重症医学科，新疆乌鲁木齐 830001；2.新疆维吾尔自治区儿童医院呼吸消化科，新疆乌鲁木齐 830001

哮喘可作为一种由多个细胞或细胞组分参与，呈现出慢性发展的呼吸道炎症性疾病，以气道炎症作为主要的病理特征。在以往临床工作中，绝大多数临床工作者主张嗜酸性粒细胞浸润可作为气道炎症发生的重要特征之一。随着研究不断深入，我们发现，绝大多数患者痰液中通常存在较为明显的中性粒细胞浸润情况，提示哮喘存在着不同类型的气道炎症表型，临床工作者需给予足够的重视[1]。目前诱导痰技术能够作为鉴别气道炎症表型的金标准，且应用价值较高，但在实际的操作过程中仍需要采用操作简单的方法对气道炎症表型进行判断[2]。有研究报道曾指出[3]，外周血嗜酸粒细胞对于不同气道炎症表型存在着较强的预测作用，新疆维吾尔自治区人民医院（以下简称“我院”）现利用外周血细胞相关参数进行分析，帮助临床医生更好地对气道炎症表型进行有效的判断。总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院自2016 年5 月～2018 年5 月收治的难治性哮喘（88 例）作为研究对象，其中男48 例，女40 例；年龄22～54 岁，平均（30.23±4.56）岁；体重52～78 kg，平均（65.43±5.23）kg；病程6 个月～2 年，平均（1.24±0.32）年。本研究经医院医学伦理会批准，全部患者已签署知情权同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国支气管哮喘防治指南》[4]中关于哮喘的诊断标准；②在接受常规治疗每日吸入丙酸倍氯米松＞800 μg 或氟替卡松＞500 μg 后，仍存在症状频繁发生；③需要接受营救性支气管扩张剂每周＞3 次。

排除标准：①存在由于喘息引起的其他类型的疾病；②精神状态及认知功能异常；③存在肝肾功能障碍、先天性畸形性疾病、心脑血管疾病等。

1.3 方法

对该组患者实施诱导痰细胞学检查，比较4 种不同气道炎症表型患者肺功能指标。

1.3.1 诱导痰细胞学检查方法 全部患者均给予3%高渗盐水（白云药业有限公司，生产批号：20160511）进行雾化吸入处理，将痰液诱导出口腔，采用1%二硫苏糖醇（上海研生实业有限公司，批号：20160524）给予处理。经过包括水浴、过滤、离心、图片、美蓝-伊红Y染色等一系列处理后，进行细胞学计数，后按照结果对气道炎症表型的进行判断分析。嗜酸粒细胞型：痰中性粒细胞＜61%，嗜酸性细胞≥3%；中性粒细胞型：痰中性粒细胞≥61%，嗜酸粒细胞＜3%；混合细胞型：痰中性粒细胞≥61%，嗜酸粒细胞≥3%；寡细胞型：痰中性粒细胞＜61%，嗜酸粒细胞＜3%。

1.3.2 肺功能指标检查 采用组合式的肺功能仪（北京麦邦光电仪器有限公司，生产型号：北京麦邦MSA99）对不同气道炎症表型下患者的肺功能指标进行检测，操作流行及标准参考美国胸科学会/欧洲呼吸病学会官方共识[5]。检测指标包括第1 秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）。测量期间采用呼出气一氧化氮（FeNo）测定仪监测，操作步骤严格按照说明书进行操作，呼气流速为50 mL/s，FeNo 正常范围：5～25 μg/L。

1.3.3 外周血细胞计数测量 采用乙二胺四乙酸二钾二水合物抗凝管（苏州星科元信息科技有限公司生产提供，批号：20150122）对静脉血样收集，收集后放置在全血自动分析仪对血细胞及分类计数进行统计。指标包括白细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞及单核细胞。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计软件对本研究数据进行分析，计数资料以例数表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（）表示，多组比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同气道炎症表型患者一般资料比较

不同表型患者性别、年龄、体重、身高及病程比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

2.2 不同气道炎症表型患者肺功能指标比较

嗜酸性粒细胞型、混合细胞型患者FEV1、FEV1/FVC、FeNo 明显高于中性粒细胞型患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。寡细胞型患者FEV1、FEV1/FVC 明显高于中性粒细胞型，FeNo 明显低于中性粒细胞型，差异有统计学意义（P ＜0.05）。四种表型患者FVC 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表1 不同气道炎症表型患者一般资料比较（）

表1 不同气道炎症表型患者一般资料比较（）

2.3 不同气道炎症表型患者外周血计数比较

嗜酸性粒细胞型和混合细胞型患者中性粒细胞明显低于中性粒细胞型，嗜酸性粒细胞明显高于中性粒细胞型，差异有统计学意义（P ＜0.05）。寡细胞型患者中性粒细胞明显低于中性粒细胞型，淋巴细胞明显高于中性粒细胞型，差异有统计学意义（P ＜0.05）。四种表型患者白细胞、血红蛋白、血小板、单核细胞比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表2 不同气道炎症表型患者肺功能指标比较（）

表2 不同气道炎症表型患者肺功能指标比较（）

注：与中性粒细胞型比较，*P ＜0.05。FEV1：第1 秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量；FeNo：呼出气一氧化氮

表3 不同气道炎症表型患者外周血计数比较（）

表3 不同气道炎症表型患者外周血计数比较（）

注：与中性粒细胞型比较，*P ＜0.05

3 讨论

支气管哮喘是临床上一类发病率较高的气道慢性炎症性疾病。然而，关于该病发病机制的认知较少，主要包括痉挛学说、平行学说及炎症血症说等[6-7]。而哮喘难治与否，通常需要借助抗炎接痉治疗的实际效果进行判断，但关于难治性哮喘的主要定义及诊断标准尚未制订统一标准[8-9]。因此，深入研究难治性哮喘至关重要。

以往临床研究结果发现，嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型患者比例最高。原因是具有哮喘家族史的患者在痰液中性粒细胞通常可表现出更高的水平，然而具体机制尚未研究清楚。在本研究中各个气道炎症表型所占比例并未表现出明显的差异，可能与样本量较少相关[10-11]。有研究治疗显示[11]，呼吸道内的嗜酸性粒细胞发生浸润在通常情况下可作为哮喘发生发展的一个重要特点。因此，监测痰中嗜酸性粒细胞比例，对于判断哮喘表型及临床表现具有重要意义，同时对治疗及判断预后提供可靠依据[12-13]。

难治性哮喘各表型中均存在不同程度中性粒细胞升高的情况，但具体发病机制未曾有准确的研究证实。且哮喘患者诱导痰液中性粒细胞的数量越多，吸入支气管舒张剂后的FEV1%预计值越低[14-15]。在本研究中，与其他类型患者比较，中性粒细胞型患者FEV1、FEV1/FVC、FeNo 均较低，差异有统计学意义。提示，中性粒细胞型患者比其他类型更容易出现明显的气流受限情况，表现出较差的肺功能情况。另有研究指出[16-17]，中性粒细胞型难治性哮喘患者对于激素的反应性较差。因此，需要对该表型患者给予更多观察，并对治疗药物及时调整。

另外，本研究利用外周血细胞参数对难治性哮喘患者气道炎症表型进行分析。发现嗜酸性粒细胞型和混合细胞型患者中性粒细胞明显低于中性粒细胞型，嗜酸性粒细胞明显高于中性粒细胞型。寡细胞型患者中性粒细胞明显低于中性粒细胞型。研究结果显示，通过对外周血细胞指标计数中嗜酸粒细胞及中性粒细胞的水平进行判断，在评估哮喘炎症表型方面具有一定的相关性，可能在判断用药及追踪疗效方面发挥优势，具有较高的诊断价值[18-19]。但造成此结果的原因尚未研究清楚，可能是与机体针对某种系统性炎症不良反应产生的一类应激性表现，还可能对难治性哮喘患者的预后带来诸多影响[20]。

综上所述，难治性哮喘气道炎症表型包括中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型、混合细胞型及寡细胞型4 种表现。中性粒细胞型的肺功能较差，外周血细胞中嗜酸粒细胞及中性粒细胞的水平进行判断在评估哮喘炎症表型方面具有相关性。但仍需要通过进一步扩大样本量分析，从而获得精确的结论。