CLIPPERS综合征一例并文献复习

武翠梅 王改青

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)综合征是一种以脑桥、中脑及小脑血管周围淋巴细胞浸润为主，对类固醇激素治疗敏感的慢性中枢神经系统疾病，也可累及脊髓等其他部位，影像学诊断主要依据头部MR增强扫描，呈典型的“胡椒盐”样强化。该病目前报道的例数较少，且其临床表现缺乏特异性，大多表现为复视、构音障碍、感觉障碍、共济失调。笔者报告累及小脑和脊髓的CLIPPERS 综合征1例，并结合文献分析其临床及影像学特点。

患者男，41岁，主因“渐进性双下肢无力8年，加重伴言语不利1个月”于2017年11月16日入诊山西医科大学第二医院神经内科。患者入院前8年无明显诱因出现腰部酸困、发僵，双下肢无力，尚能行走，但行走不稳，表现为行走时向右侧偏斜，严重时行走需要人搀扶，伴言语不清，不伴恶心、呕吐，无头痛、头晕、复视、大小便障碍出现，于山西医科大学第一医院行头部MR等检查后，以“脊髓亚急性联合变性”入院。给予维生素B12、营养神经等对症支持治疗后略好转，尚可在他人搀扶下行走，但仍有双下肢无力，症状持续存在并逐渐加重，于2010年3月就诊于山西省人民医院神经内科，完善相关检查后考虑“多发性硬化”。给予激素、免疫抑制剂、营养神经等治疗后，症状好转，走路较稳，出院后规律口服泼尼松80 mg/d，不规律口服硫唑嘌呤(50 mg/d)，激素每周减1片直至减为7片，服药期间上述症状控制较好，尚可骑电动车，停药后逐渐出现右下肢僵硬、无力，行走不稳，于2010年8月再次就诊于山西省人民医院神经内科，给予激素冲击、免疫抑制等治疗后，症状好转出院。此后上述症状间断存在，时轻时重。2017年10月双下肢无力再次加重，扶持下尚能行走，伴言语含糊不清，就诊于山西省昔阳县人民医院内科，经积极对症支持治疗后，效果欠佳，于2017年11月16日在山西医科大学第二医院神经内科就诊，以脱髓鞘性脑脊髓炎住院。

入院后体格检查：体温36.6 ℃，脉搏76次/min，呼吸19次/min，血压125/70 mmHg；心、肺、腹体格检查未见异常；患者意识清楚，言语欠流利；双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，直接间接对光反射灵敏，眼球各向活动充分，无复视及眼震；面部感觉对称存在，无张口偏斜；双侧额纹、鼻唇沟对称；软腭上提正常，悬雍垂居中，咽反射欠佳；左上肢肌力正常，右上肢肌力Ⅳ-级，双下肢肌力Ⅳ-级，右侧肢体肌张力增高，左侧肢体肌张力正常；双侧指鼻试验欠稳准，闭目难立征阳性；双侧肢体痛觉对称存在，右下肢位置觉和振动觉异常(感知力减弱)；四肢腱反射(+++)，双侧踝阵挛(+)，双侧Babinski征(+)，无脑膜刺激征。

实验室检查：血、尿、便常规未见明显异常，甲状腺功能三项、凝血系列、贫血四项、血同型半胱氨酸均在正常范围，类风湿筛查、血管炎筛查、抗可溶性抗原多肽谱未见明显异常。

入院后行头部及脊髓MR增强扫描示(图1)：双侧半卵圆中心、小脑、侧脑室旁可见多发斑点状异常强化信号，病灶强化明显，边界清楚，呈“胡椒粉”征；第2颈椎至第7颈椎椎体水平脊髓内异常点状、弯曲线状信号影。入院诊断考虑脱髓鞘性脑脊髓炎，影像学检查后临床诊断为CLIPPERS综合征。

入院后给予口服醋酸泼尼松70 mg/d，同时给予营养神经、免疫抑制、护胃、补钾、补钙等治疗，8 d后患者自觉症状无明显好转，改为甲泼尼龙500 mg联合人免疫球蛋白20 g静脉滴注(1次/d)，冲击治疗3 d，后改为250 mg甲泼尼龙联合10 g人免疫球蛋白静脉滴注(1次/d)，继续给予保护胃黏膜、补钾、补钙治疗，3 d后患者双下肢无力有所好转，可在他人搀扶下行走，构音障碍无明显好转，主动要求出院。半年后电话随访患者病情未再复发。

讨论CLIPPERS综合征是一种比较少见的慢性中枢神经系统炎性疾病，亦称为类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症，2010年由Pittock等[1]首次提出。该病各个年龄段均可发病，男、女均可受累，目前报道的病例中男性略多于女性，多见于青中年，偶可见儿童发病，国外报道过1例随访6年的儿科病例[2]。临床以亚急性起病，渐进性加重，主要病变部位在脑桥，也可累及脑干其他部位、小脑、基底节区、胼胝体、大脑白质及脊髓等，其临床表现主要为共济失调、构音障碍、复视、感觉障碍，可以是上述部位不同症状的组合[3]，极少数表现为单一症状(如步态异常、吞咽困难、眼球运动障碍、面部发麻等)，还可伴随其他非特异性症状，如头晕、恶心呕吐、吞咽困难、饮水呛咳、认知功能障碍等，其症状体征因病灶部位不同而异，病理学上表现为小血管周围淋巴细胞浸润的炎性病变，以 CD3+和(或)CD4+ T 淋巴细胞浸润为主[4]。CLIPPERS综合征的影像学诊断主要通过头部MR增强扫描，表现为脑桥、中脑、小脑多发点状和弯曲细线状高信号强化影，呈“胡椒盐”样强化[5-6]。本例患者病程较长且病情反复，用激素治疗呈多次好转又复发或加重；加用免疫抑制剂不规则；MR增强扫描，表现为“胡椒盐”样强化，强化灶以小脑最密集，大脑、中脑、脑桥和脊髓也有累及，与文献报道不完全一致。

目前因未发现针对该病的特殊血清学或脑脊液标志物，因此关于CLIPPERS综合征尚未制定统一的诊断标准，临床诊断主要通过以下几点：(1)亚急性起病，渐进性发展，脑干、小脑受损症状，如共济失调、构音障碍、复视、感觉障碍等；(2)头部MRI 可见累及脑干、小脑、脊髓的典型的“胡椒盐”样斑点状、弯曲线状强化病灶；(3)脑组织病理活检可见小血管周围明显的T淋巴细胞浸润性炎性反应；(4)对皮质类固醇激素治疗敏感；(5)排除其他系统疾病。本例患者未行组织活检，但符合上述其他几点，故最终诊断为CLIPPERS综合征。

CLIPPERS综合征的主要有效治疗方法是给予大剂量皮质类固醇激素冲击治疗，治疗后患者临床症状和影像学表现很快改善。对CLIPPERS综合征患者治疗前后进行头部MR增强检查对比，治疗后显示“胡椒盐”样特征性征象减少或消失，但目前仍然无临床研究证明该病可被治愈，因此需要长期的激素维持以防止病情复发。本例患者在激素冲击治疗期间联合免疫球蛋白静脉滴注，但有文献报道免疫球蛋白可能无效[7]，免疫球蛋白治疗是否有效有待于进一步探究。短期激素治疗可能会引起病情复发，长期激素治疗又有严重的不良反应，因此在激素治疗期间应积极保护胃黏膜、补钾、补钙。Tan等[8]报道羟氯喹可作为治疗CLIPPERS综合征的一种方法，其不仅能够使病情迅速缓解，而且能够有效预防复发且不良反应较小。Mele等[9]研究结果表明，CLIPPERS综合征是由辅助性T淋巴细胞17(helper T lymphocyte 17,Th17)介导的自身免疫性疾病，核因子κB能够促进Th17的分化及功能，而利福平可抑制核因子κB途径从而抑制Th17的功能，患者在接受利福平、异烟肼等抗结核药物治疗后症状得到缓解，故认为抗结核治疗可能对CLIPPERS综合征有一定效果，但仍有待于进一步试验证实。

CLIPPERS综合征需与多发性硬化、中枢神经系统血管炎、淋巴瘤样肉芽肿、神经系统副肿瘤综合征等鉴别。多发性硬化最常受累部位为脑室周围，主要临床特点为病灶的空间多发性和时间多发性，特征性改变为“垂直脱髓鞘征”，即病灶长轴与侧脑室垂直。原发性中枢神经系统血管炎病灶通常位于大脑半球皮质和深部白质[10]，脑血管造影可见特征性“腊肠样”改变[11]。淋巴瘤样肉芽肿是一种小血管为中心伴血管壁破坏的淋巴增生性疾病,当累及脑干和脊髓时，增强MR扫描也可表现为“胡椒盐”样强化，其多见于老年人，多有肺部结节病变及皮肤红斑等多系统损伤病变，且预后差，多在发病后2年内死亡[12]。神经系统副肿瘤综合征是癌肿对神经系统的远隔效应，而非癌肿直接侵犯及转移至神经和(或)肌肉组织的一组综合征。CLIPPERS综合征与神经系统副肿瘤综合征有相似的临床表现，可通过影像学检查、实验室肿瘤相关检查、重复电刺激、神经肌电图等鉴别。

CLIPPERS综合征可通过特征性的影像学表现、特定的临床症状、实验室和脑脊液检查及排除全身其他系统疾病而基本诊断，最终确诊依据组织病理活检结果。目前，尚未有CLIPPERS综合征患者治愈的报道，临床上采用糖皮质激素冲击及免疫抑制剂治疗以控制症状，停药或减药可导致病情复发。鉴于CLIPPERS综合征的发病机制尚未阐明，且缺乏特异性的生物学标志物，未来仍需临床工作者的长期试验性治疗及多学科联合进行深入研究，以期为CLIPPERS综合征的临床治疗提供新的有效策略。