芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭系统评价的再评价*

庞稳泰，王虎城，杨丰文，金鑫瑶，李 楠，王可仪，郑文科

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

心力衰竭是由于心脏结构或功能的异常导致心室收缩和/或舒张功能发生障碍的一组复杂综合症状，主要临床症状为呼吸困难、活动耐量受限、液体潴留，为各种心脏疾病的严重和终末阶段[1-2]。据心力衰竭发生的时间、速度，分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭，而多数急性心力衰竭患者经住院治疗后症状部分缓解，转入慢性心力衰竭[3]。2018年公布的中国心血管病报告中指出目前中国内地罹患心力衰竭的患者已达450万人，居心血管疾病的第4位[4]，已成为国内医疗领域不容忽视的问题。

目前治疗慢性心力衰竭的药物以β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体抑制剂等药物为主[5]，能够有效改善患者症状，降低再住院率和病死率，但也存在不良反应、多重用药依从性及经济学等问题[6]。中医药在稳定病情、改善心功能、提高生存质量等方面具有优势，被广泛地应用于慢性心力衰竭的治疗[7]。

芪苈强心胶囊是目前临床广泛使用的中成药。主要由附子、黄芪、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、陈皮、玉竹、香加皮、桂枝等11味中药组成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿之功效，可用于心力衰竭阳气虚乏、络瘀水停证的治疗[8]，并有高质量的临床试验评价了其临床价值[9]。

目前已有较多数量的芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭相关随机对照试验发表，基于发表文献的系统评价亦有十余篇。为提高对已发表系统评价证据应用的正确性，需展开系统评价的再评价[10]。本文从系统评价的方法学质量和证据级别两个方面对芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的系统评价进行综合分析评估，以期为临床指南制定提供参考信息。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 1）研究类型：基于随机对照试验的系统评价或Meta分析。2）研究对象：符合公认标准诊断的慢性心力衰竭患者，年龄、性别、人种均不限。3）干预措施：系统评价/Meta分析纳入随机对照试验的干预措施为芪苈强心胶囊（无论单用或联用）。4）结局指标：对纳入系统评价/Meta分析的结局指标不作限制。

1.2 排除标准 1）非随机对照试验的系统评价。2）试验组的干预措施中除芪苈强心胶囊外包含其他中药。3）数据不全且无法获取得文献。4）系统评价方案。5）仅有摘要的会议论文。6）重复发表的文献。

1.3 检索策略 计算机检索中文全文期刊数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库 （SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Embase数据库，收集有关芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭随机对照试验的系统评价。检索时限为建库至2019年4月。检索式以CNKI为例：SU=“芪苈强心”and（SU=“心力衰竭”or SU=“心力衰竭”or SU=“心功能不全”or SU=“阵发性呼吸困难”or SU=“喘证”）and （SU=“系统评价”or SU=“系统综述”or SU=“meta 分析”or SU=“荟萃分析”）。

1.4 文献筛选与资料 提取2名研究者分别独立进行文献筛选和资料提取，首先阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，根据标题和摘要不能确定的，下载全文并进行判断。最后进行交叉核对，如有分歧讨论解决。

采用预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括：1）纳入文献的基本信息，包括作者、发表年份、纳入文献数、总体样本量。2）试验组与对照组的干预措施。3）纳入文献所使用的质量评价工具。4）结局指标。

1.5 质量评价

1.5.1 方法学质量评价 以AMSTAR2量表[11]对纳入文献的方法学质量进行评价，根据“无或仅1个非关键条目不符合，为高质量”“超过1个非关键条目不符合，为中质量”“1个关键条目不符合并且伴或不伴非关键条目不符合，为低质量”“超过1个关键条目不符合，为极低质量”的标准将纳入的研究评为高、中、低、极低4个质量等级[12-13]。该评价过程由两名研究者分别独立进行，后进行交叉核对，如有分歧通过讨论解决或通过第3方裁定。

1.5.2 证据质量评价 以GRADE[14]对纳入文献的结局指标进行评价，以结局指标为证据个体，根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个因素对各系统评价的结局指标进行评估[15]。该评价过程由2名研究者分别独立进行，后进行交叉核对，如有分歧通过讨论解决或通过第3方裁定。

2 结果

2.1 文献检索及筛选情况 通过计算机检索共得到文献68篇，剔除重复后得到文献34篇。通过阅读文献题目及摘要对文献进行初筛得到24篇文献。阅读全文进行复筛，最终有15篇系统评价纳入研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of the articles selection process

2.2 文献基本特征 纳入的15篇文献均为发表于中文期刊，发表年份最早为2010年，最近为2018年。有13篇为芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的评价，有2篇分别明确了疾病亚型。纳入随机对照试验数最多为79个，最少为7个。样本量最大为7 119例，最小为403例。有13篇的干预措施为芪苈强心胶囊与常规治疗联用对照常规治疗，有1篇为芪苈强心胶囊联合曲美他嗪与常规治疗联用对照曲美他嗪与常规治疗联用，有1篇为芪苈强心胶囊单用或联合常规治疗对照安慰剂或常规治疗。随时对照试验方法学质量评价工具方面，有13篇运用了Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具，有2篇运用了Jadad量表。纳入文献基本特征详见表1。

2.3 质量评价

2.3.1 方法学质量评价 以AMSTAR2量表对纳入文献的方法学质量进行评价，15篇文献中有0篇高质量，0篇中质量，3篇低质量，12篇极低质量。见表2。关键条目中有3个条目存在明显问题，分别为条目 2（0%“是”）、条目 4（6%“是”、87%“部分是”）、条目7（47%“是”、47%“部分是”）。非关键条目中有6个条目存在明显问题，分别为条目3（0%“是”）、条目 8（0%是，87%“部分是”）、条目 10（0%“是”）、条目 12（0%“是”）、条目 14（40%“是”）、条目 16（33%“是”）。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of inclusion studies

表2 AMSTAR 2评价结果Tab.2 Evaluation results of AMSTAR 2

2.3.2 结局指标及GRADE分级 将15篇文献的12种结局指标按照GRADE进行证据级别评价，共计证据个体64个，其中高等质量1个，中等质量9个，低等质量25个，极低等质量29个。因偏倚风险而发生的降级为52次，因不一致性而发生的降级为32次，因间接性而发生的降级为0次，因不精确性而发生的降级为18次，因发表偏倚而发生的降级为48次，现将各结局指标评价及质量评价情况列举在下。

1）脑利钠肽（BNP）：10 篇文献[16，18，20-24，26-27，29]将BNP作为结局指标进行评价，10篇文献均报告芪苈强心胶囊在治疗慢性心力衰竭时对降低血浆BNP浓度有较好疗效。其中1篇[22]为中质量，1篇[24]为低质量，8 篇[16，18，20-21，23，26-27，29]为极低质量。

2）左室射血分数（LVEF）：11 篇文献[16，17，20-27，30]将LVEF作为结局指标进行评价，11篇文献均报告芪苈强心胶囊在治疗慢性心力衰竭时对改善LVEF有较好疗效。其中 1 篇[22]为中质量，6 篇[17，20，23-25，30]为低质量，4 篇[16，21，26-27]为极低质量。

3）左心室舒张末期内径（LVEDD）：6篇文献[16，20，23，25，27-28]将 LVEDD 作为结局指标进行评价，6篇均报告芪苈强心胶囊对LVEDD的改善有较好疗效。其中 1 篇[25]为中质量，2 篇[23，38]为低质量，3 篇[16，20，27]为极低质量。

4）6 min 步行距离（6MWD）：10 篇文献[16-18，21，24，26-27，30]将6MWD作为结局指标进行评价，10篇文献均报告服用芪苈强心胶囊后患者步行距离优于对照组。其中 1 篇[23]为中质量，5 篇[16-17，26-27，30]为低质量，4 篇[18，21-22，24]为极低质量。

5）明尼苏达生活质量调查表（MHFLQ）：4篇文献[16，22-23，27]将 MHFLQ 作为结局指标进行评价，4 篇文献均报告试验组服用芪苈强心胶囊后MHFLQ评分降低。其中1篇[22]为高质量，1篇[23]为低质量，2 篇[16，27]为极低质量。

6）临床有效率：6 篇文献[17，19，23，26-28]将临床有效率作为结局指标进行评价，6篇文献均报告试验组的临床有效率高于对照组，其中1篇[17]为中质量，4 篇[19，23，26-27]为低质量，1 篇[28]为极低质量。

7）二尖瓣血流最大流速E峰与A峰比值（E/A值）：2篇文献[17-18]将E/A值作为结局指标进行评价，均报告试验组疗效优于对照组，2篇均为极低质量。

8）氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）：8篇文献[17-20，22，24，26-27]将 NT-proBNP 作为结局指标进行评价，均报告试验组疗效优于对照组，其中1篇[22]为中质量，1 篇[17]为低质量，6 篇[18-20，24，26-27]为极低质量。

9）NYHA 心功能分级：6 篇文献[18，21-22，24，29-30]将NYHA心功能分级作为结局指标进行评价，均报告试验组疗效优于对照组，其中2篇[22，24]为中质量，4 篇[18，21，29-30]为低质量。

10）再住院率：1篇文献[20]将再住院率作为结局指标进行评价，由于其纳入的随机对照试验当中只有1个研究报告了再住院率，未进行Meta分析，仅报告试验组再住院率低于对照组，所以无法进行GRADE分级。

11）病死率：1篇文献[20]将病死率作为结局指标进行评价，由于其纳入的随机对照试验当中只有1个研究报告了病死率，未进行Meta分析，仅报告试验组病死率低于对照组，所以无法进行GRADE分级

12）不良反应：10 篇文献[16，17，19-22，24，27-28，30]将不良反应作为结局指标进行评价，其中1篇[16]报道试验组（芪苈强心胶囊联用常规治疗）不良事件发生率低于对照组（常规治疗），但并未具体描述。3 篇[17，22，28]报告未发现不良事件。6 篇[19-21，24，27，30]报告了具体的不良事件为：低血钾、低血压、头昏、恶心、咽炎、皮疹、腹胀、腹部灼热、上腹部不适、心动过缓、电解质紊乱、干咳。

3 讨论

本研究纳入15篇系统评价，根据AMSTAR2量表对其方法学质量进行评价，全部系统评价均为低质量或极低质量，即这些系统评价可能不会/不可能提供准确而全面的总结。主要存在以下问题：1）对前期研究方案的重视不足，纳入的15篇系统评价均未在制作系统评价前制定并公开前期研究方案。从而增大了系统评价过程中出现偏倚的风险，也降低了研究的透明度。2）15篇系统评价均未对研究类型的选择依据作出解释，降低了其科学性与严谨性。3）对报告系统评价所纳研究的基金资助信息重视度不足，未考虑基金资助对随机对照试验结果的影响。4）忽视了单个研究偏倚风险对Meta分析结果的影响，影响了Meta分析结果的可信度。5）未报告潜在的利益冲突，影响了对系统评价偏倚的判断。

根据GRADE系统对结局指标进行评价，15篇系统评价，共有64个证据个体，其中有1个高等质量（占整体数量的1.6%），9个中等质量（14%），25个低等质量（39%），29个极低等质量（45.3%），按照GRADE系统中提供的评价标准[31]，有84.3%的结局具有较强的不确定性，可信度不高。导致此结果的原因主要在于偏倚风险和发表偏倚（分别导致降级52次和48次）。其纳入的临床试验质量不高，在随机、盲法、分配隐藏等方面存在问题是造成在偏倚风险方面降级的主要原因，因此在进行系统评价时应注重对纳入随机对照试验质量的严格评价，并在解释结果时充分考虑随机对照试验质量对结果造成的影响。

本研究发现自2013年—2015年有12篇芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的系统评价发表，除2篇系统评价以不同的亚型为目标疾病外，其余各篇系统评价的干预措施及目标疾病无明显差异，亦未在文中强调其研究的必要性及差异性。分析其原因在于各系统评价在进行前均未进行注册，该信息的缺失导致作者在进行系统评价时未察觉到相同的研究正在进行，从而造成了重复研究。

建议今后的系统评价员在进行系统评价时应注意以下4点：1）提供前期研究方案，可通过在二次研究的注册平台（如国际注册平台PROSPERO）上进行注册，或在公开刊物上发表前期方案。2）重视对纳入研究类型选择理由的说明。3）同时应在文中描述系统评价纳入研究的资金来源，以及系统评价的资金来源与其中潜在的利益冲突，以便读者判断其是否会对系统评价产生偏倚。4）对纳入随机对照试验的质量进行严格评价，在纳入偏倚风险较大的研究时分析单个研究的偏倚风险对Meta分析结果的影响。

综上所述，本研究共纳入15篇芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的系统评价，根据AMSTAR2量表对其方法学质量进行评价，全部系统评价均为低质量或极低质量，根据GRADE系统对结局指标进行评价，有84.3%的结果具有较强的不确定性，可信度不高。建议临床医生在参考芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的系统评价进行临床决策时，谨慎结合临床具体情况并参考权威指南进行判断。同时呼吁进行高质量、符合报告规范的系统评价，以为芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭提供更有价值的证据，使之能够更好地作用于临床。