基于灰阶CEUS特征诊断三阴性乳腺癌

昝星有,李 明,李 娜,陆欣贤,刘明芃,朱巧英,周卫平

(1.南京医科大学附属无锡人民医院超声医学科，2.医学影像科，江苏 无锡 214023)

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer， TNBC)的特征是雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)及人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor -2, HER-2)同时呈阴性表达，肿瘤分化差，侵袭性强，复发率高且易转移，对内分泌治疗及抗HER-2治疗均不敏感，患者预后差[1]。局部手术切除前新辅助化疗可在一定程度上改善TNBC患者预后[2]，而及早检出TNBC是其前提。影像学检查提示可疑TNBC时，应在术前行穿刺活检进一步明确诊断，而后先行新辅助化疗，待临床完全缓解后再行手术切除。超声是临床常用的乳腺检查方法之一，CEUS可提供肿瘤的微血管特征。肿瘤微血管特征可能反映TNBC与非三阴性乳腺癌(non-triple negative breast cancer, NTNBC)侵袭性等方面的差异。本研究回顾性分析TNBC及NTNBC患者，比较其灰阶CEUS特征，探讨灰阶CEUS对临床术前诊断TNBC的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月—2018年6月于我院就诊并住院治疗的333例女性乳腺癌患者，术前临床、超声检查资料齐全，且均经术后病理检查证实。其中37例TNBC(TNBC组)，年龄30～73岁，平均(48.9±11.2)岁；自296例NTNBC中随机选取74例作为NTNBC组，年龄27～82岁，平均(58.5±10.9)岁。TNBC诊断标准：ER及PR阳性细胞数<10%，HER-2无染色、<10%肿瘤细胞有细胞膜染色、≤30%肿瘤细胞着色强而进一步荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization， FISH)检测无HER-2基因扩增。排除乳腺癌放射及化学治疗史、妊娠期或哺乳期及造影剂过敏者。

1.2 仪器与方法 采用Philips iU22、iU Elite超声诊断仪，常规超声扫查使用L12-5探头(频率5～12 MHz)，CEUS使用L9-3探头(频率3～9 MHz)。扫查时嘱患者平卧，双手上举，暴露胸部。先以常规超声L12-5探头进行扫查，发现目标病灶后换用L9-3探头，采用脉冲反相谐波造影条件行灰阶CEUS。造影剂为SonoVue，以生理盐水将SonoVue粉末稀释成悬浮液，通过肘正中静脉弹丸式注射4.8 ml悬浮液后以生理盐水冲管；注射的同时启动超声仪计时器，并存储3 min视频录像。

脱机分析储存的视频录像，逐帧回放，观察乳腺病灶内造影剂到达时间和达峰时间；达峰时基于CEUS图像测量病灶最大径。观察病灶的灰阶CEUS特征，包括内部强化特征(高增强/非高增强)、边缘强化特征(片状高增强/均匀增强)、形态(规则/不规则)、边界(清晰/不清晰)、内部回声(均匀/不均匀)、周边放射状血管(无或部分/有)、内部充盈缺损(无或小/大)、充盈缺损数量(1个/>1个)、强化方式(向心性/同步或离心性)、内部及周边扭曲或穿入血管(有/无)和造影剂滞留(无/有)共11项指标。

内部强化特征及边缘强化特征判定标准：设定达峰时病灶周围正常乳腺组织为等增强，将病灶增强程度分为高增强和非高增强(除外充盈缺损)；肿块边缘局部见明显团块状高增强为片状高增强，边缘增强强度与肿块内部均匀一致为均匀增强。判定周边放射状血管时，增强后肿块边缘可见血管≤1条认为无放射状血管，周边可见2～4条放射状血管为部分放射状血管，>4条放射状血管为有放射状血管。判定内部充盈缺损时，达峰时充盈缺损面积<50%病灶面积为小充盈缺损，≥50%病灶面积为大充盈缺损。根据视频逐帧回放时造影剂最先出现的部位确定强化方式。扭曲血管为肿瘤内部或周边明显增粗呈“蚯蚓状”的粗大血管，穿支血管为一个切面上探及的长度超过肿块最大直径1/3且为动脉频谱的血管。造影剂滞留定义为造影2 min时病灶内部增强程度仍明显高于周围正常乳腺组织。

1.3 统计学分析 采用SPSS 18.0统计分析软件。计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

TNBC组病理组织学类型为浸润性导管癌36例，髓样癌1例；NTNBC组浸润性导管癌62例，浸润性小叶癌4例，黏液癌3例，原位癌3例，导管内乳头状癌1例，实性乳头状癌1例。

2组间灰阶CEUS造影剂到达时间及达峰时间差异均无统计学意义(P均>0.05)，TNBC组病灶最大径较NTNBC组明显增大(t=4.445,P<0.001)，见表1。

表1 2组乳腺癌患者灰阶CEUS造影剂到达时间、达峰时间及病灶最大径比较(±s)

表1 2组乳腺癌患者灰阶CEUS造影剂到达时间、达峰时间及病灶最大径比较(±s)

组别造影剂到达时间(s)造影剂达峰时间(s)病灶最大径(mm)TNBC组(n=37)11.68±3.1221.05±5.0025.26±10.33NTNBC组(n=74)12.38±3.4722.08±5.4218.64±6.11t值-1.040-0.9654.445P值0.3010.337<0.001

11项灰阶CEUS特征指标中，边缘强化特征、形态、边界、周边放射状血管、内部充盈缺损、充盈缺损数量、强化方式及造影剂滞留2组间差异均有统计学意义(P均<0.05)，TNBC组较NTNBC组边缘片状高增强更常见(图1)、形态更规则、边界更清晰、周边放射状血管更少(图2)，病灶内部更易出现大片充盈缺损(图3)，但充盈缺损数量较NTNBC组少(图4)，向心性强化及造影剂滞留更常见；而内部强化特征、内部回声、内部及周边扭曲或穿入血管2组间差异均无统计学意义(P均>0.05)；见表2。

图1 患者女，53岁，右侧TNBC，灰阶CEUS可见病灶周边片状高增强(箭) 图2 患者女，39岁，左侧TNBC，灰阶CEUS示病灶周围部分放射状血管(箭) 图3 患者女，36岁，右侧TNBC，灰阶CEUS示肿块内部大片状充盈缺损 图4 患者女，55岁，右侧NTNBC，灰阶CEUS可见肿块内部多发充盈缺损(箭)

组别内部强化特征高增强非高增强边缘强化特征片状高增强均匀增强形态规则不规则边界清晰不清晰内部回声均匀不均匀周边放射状血管无或部分有TNBC组(n=37)352241322153161423352NTNBC组(n=74)69529451658363821531757χ2值0.0766.51815.68612.7271.00250.815P值0.7820.011<0.001<0.0010.312<0.001组别内部充盈缺损无或小大充盈缺损数量∗1个>1个强化方式向心性同步或离心性内部及周边扭曲或穿入血管有无造影剂滞留有无TNBC组(n=37)251218632527102611NTNBC组(n=74)64101128383658162153χ2值5.55613.09613.0720.40217.731P值0.018<0.001<0.0010.526<0.001

注：*：统计充盈缺损数量时排除无内部充盈缺损者，最终TNBC组24例、NTNBC组39例纳入分析

3 讨论

近年来关于TNBC常规超声表现已有较多报道[3-4]。灰阶CEUS相对于常规超声定性诊断具有更加直观、实时且可重复性更高等优点，临床应用范围更为广泛[5]。对于TNBC病灶较NTNBC更大的观点已达成较为广泛的共识[6-7]。既往测定病灶最大径多基于常规灰阶超声图像，已有研究[8]发现CEUS造影剂达峰时测量的病灶最大径较常规超声测值明显增大，且与病理测量大小具有良好相关性。本研究在灰阶CUES图像基础上测量病灶最大径，能更准确地反映其真实大小。

TNBC以推挤性生长方式为主，与周围组织分界较为清楚[9-11]。无论常规超声还是CEUS，多数TNBC均表现为边界清晰、形态规则的肿块，与NTNBC的浸润性生长方式明显不同。TNBC周边以无放射状血管或部分放射状血管为主，而NTNBC肿块周边则以放射状血管为主。

本研究发现，TNBC以肿块内部大片状充盈缺损为主，区别于NTNBC肿块内部多发的小片状充盈缺损，与既往研究[9-10,12]报道相符。需要注意的是，确定充盈缺损数量应基于病灶的立体观，而非某一切面，CEUS中需多切面扫查病灶整体，以免遗漏小的充盈缺损。TNBC病灶部分区域在CEUS造影剂达峰时表现为无灌注区，却会出现造影剂延迟填充，不应认定为坏死区。有学者[13-14]对比CEUS与常规超声，发现常规超声显示的极低回声区通常是CEUS显示的NTBC病灶内部大片充盈缺损，即坏死区；其形成原因可能为TNBC病灶新生血管分布明显不均衡，病灶内部明显缺乏血管或形成癌栓，而边缘区域血管聚集，导致其在CEUS中表现出肿瘤周边片状高增强的特征。

本研究发现多数TNBC表现为向心性增强，其原因可能与TNBC病灶血管内大量癌栓形成有关：肿瘤内癌栓形成后，无法形成离心性血流灌注。

本研究中实时动态观察CEUS图像2 min，发现TNBC组造影剂晚期滞留比例明显且高于NTNBC组，可能与TNBC病灶内静脉癌栓发生率较高导致静脉回流障碍有关。

本研究的不足：①TNBC组肿瘤组织学类型几乎均为浸润性导管癌，未能分析不同类型TNBC的生物学行为和特征；②仅对比分析TNBC与NTNBC的灰阶CEUS特征，未根据2011年St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识[15]将乳腺癌进一步细分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和TNBC。不同组织学类型和分子亚型TNBC的灰阶CEUS特征有待今后扩大样本量进一步研究。

总之，TNBC病灶常较大，其典型灰阶CEUS特征边缘强化以片状高增强为主，形态规则，边界清晰，周边放射状血管少见，内部充盈缺损数量较少且范围较大，强化方式以向心性为主，可见造影剂滞留。识别上述征象有助于术前辅助诊断TNBC。