利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的系统评价

张燕凌 崔瑜 吴建永

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropahty,IMN）是引起肾病综合征的主要肾小球疾病，其病理特点为肾小球基底膜的弥漫性增厚，上皮细胞下以IgG、补体3为主的颗粒样物质沉积。约30%的IMN患者能够自发缓解[1]，但仍有约40%的患者会进展为终末期肾脏病[2]，在原发性肾小球疾病引起的肾功能衰竭病因中居第2位[3]。目前临床对IMN的治疗方案主要为糖皮质激素及非特异性的免疫抑制剂治疗，但相关药物的毒副作用较大，60%～70%的患者治疗后复发或呈药物依赖[4-7]。IMN的IgG沉积与膜损伤可能与B细胞的作用有关[8]，随着特异性抑制B细胞的抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab，RTX）在其他免疫介导疾病中的成功应用[9-11]，RTX也逐渐被应用于治疗IMN。本文通过分析相关研究文献，对RTX治疗IMN的有效性与安全性进行系统评价，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索 以glomerulonephritis、membranous、mem-branous nephropathy、membranous glomerulopathy、MGN、rituximab 为检索词，检索 PubMed、Medline、Google Schol原ar、EMBASE等数据库收录的1966至2017年期间发表的关于RTX治疗IMN的有效性与安全性的英文文献。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）英文文献；（2）肾脏穿刺病理活检证实为IMN，予以RTX治疗，并对其疗效进行评价。排除标准：（1）排除继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、糖尿病、乙型或丙型病毒性肝炎的膜性肾病，以及药物、毒物相关性膜性肾病；（2）排除同一类型文献中重复报道的病例；（3）排除综述类、信函类文献。

1.3 资料提取和分析 对文献中的以下资料进行提取：（1）患者基本信息，包括性别、年龄、基础药物治疗；（2）RTX治疗方案和随访时间；（3）临床资料，包括尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、估算的肾小球率过滤（eGFR）、外周血B细胞计数等；（4）治疗效果；（5）治疗相关不良反应。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索策略，共检索到文献158篇，阅读标题、摘要及全文后，排除139篇，最终纳入19篇[12-30]，发表时间为2002至2016年。其中病例系列研究9篇[12-20]，共包括289例使用RTX治疗的IMN患者，其中2篇为肾移植后复发的IMN患者，共有患者12例[17-18]；配对队列研究3篇[21-23]，分别为11例使用RTX作为一线治疗的IMN患者配对11例RTX作为二线治疗的IMN患者，12例使用单剂量RTX治疗的IMN患者配对24例使用RTX传统剂量治疗的IMN患者，以及53例使用RTX作为一线治疗的IMN患者配对26例使用RTX作为二线治疗的IMN患者，该3篇配对队列研究的病例包括在1篇系列研究[13]中，故在病例总数中未重复计算；个案报道7篇[24-30]，1例为儿童患者，4例为肾移植后复发的IMN患者，4例为成人IMN患者。本研究文献检索及纳入流程图见图1。

图1 文献检索及纳入流程图

2.2 患者特征 纳入的文献中，3篇配对队列研究患者的年龄、性别比例、RTX治疗前基础血压、基础血清白蛋白、基础尿蛋白水平均无明显差异[21-23]。7篇个案报道的224例原位肾IMN患者[12-16,19-20]年龄44～57岁，其性别比例、应用RTX前基础临床治疗及RTX前的治疗方案存在异质性（表1）。4篇IMN的个案报道[24，27-29]其中1例患者为儿童，1例为57岁男性，1例为46岁男性，1例为64岁男性，1例为54岁男性，患者RTX前的基本临床情况见表1。另有2篇配对队列研究的12例患者[17-18]及3篇个案报道[25-26，30]均为肾移植后复发的IMN患者，其年龄、性别比例、移植前IMN情况、移植时诱导方案、移植后免疫抑制方案各有差异，1例为抗胸腺细胞球蛋白治疗，2例为CD52单抗治疗。

2.3 治疗方案和随访 RTX的单次治疗剂量主要为两种，分别为1.0g及375mg/m2，但是治疗次数及间隔时间各研究有所不同，即使同一研究其治疗次数由于时间、患者病情及经济情况、治疗反应、随访过程中病情发展而有所不同（表2）。研究设计中随访时间至少为12个月，时间点多为 RTX 末次治疗后 1、3、6、12、18、24 个月，最长随访时间为121个月[13]。其中，9篇病例系列研究中，有5篇[13,16-19]研究中其复发的病例予以了再次RTX治疗。

2.4 疗效评价 在纳入的文献中，对于RTX疗效的评价主要分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）、复发（RP）。大部分研究对于4个层次的结果定义如下：（1）CR：尿蛋白低于 0.3 g/d；（2）PR：尿蛋白 0.3～3.5g/d且尿蛋白较基础尿蛋白减少50豫以上，肾功能稳定；（3）NR：未能达到上述缓解标准；（4）RP：治疗过程中达到CR或PR后因各种诱因导致尿蛋白升高。其中Michel等[16]将CR定义为24h尿蛋白＜0.5g。PR定义为24h尿蛋白0.5～3.5g，且肾功能稳定。El-Zoghby等[18]的研究中将CR定义为24h尿蛋白＜0.25g，PR定义为尿蛋白较基础尿蛋白下降50%，NR定义为尿蛋白下降未达到50%或者升高的患者。在未定义CR/PR标准的文献[27]以前述通用标准定义。

在6篇关于原位肾IMN患者的病例系列研究中，RTX对IMN患者治疗效果良好，在相应研究随访期间，约有63%～88%的患者达到CR或者PR，纳入研究患者总体CR率约25.8%，PR率约37.6%，约有6%～18%的患者复发[12-16]。Segarra等[19]对于IMN患者的研究中，RTX治疗后在其随访期间全部患者均达到CR或PR。在复发的患者中，予以再次RTX治疗，仍有较好反应。2篇关于肾移植后复发的IMN患者的病例系列研究中，Sprangers等[17]研究提示4例IMN患者中，2例在初始治疗后达到缓解，2例因蛋白尿减少后增加或者无明显改善，再用RTX 1次尿蛋白水平明显下降。El-Zoghby等[18]观察8例移植后移植肾复发IMN患者，随访12个月时有3例患者达到CR，3例患者达到PR，缓解率达75%，随访至24个月时有4例患者达到CR，3例患者PR，缓解率达87.5%，在随访至26个月时有1例患者复发，给予再次RTX 1次治疗后达到CR。在纳入的文献中IMN患者在尿蛋白明显减少的同时其血清白蛋白明显增高，肾功能维持稳定。

在2篇配对队列研究中，Cravedi等[21]对RTX作为一线治疗药物对比二线治疗药物在IMN患者中的有效性与安全性进行了1颐1配对研究，结果提示RTX作为一线治疗药物的IMN患者中，73%患者达到CR或PR（8/11）；RTX作为二线治疗药物的IMN患者中，64%患者达到CR或PR（7/11），两组比较无统计学差异。同一研究团队对RTX的不同治疗方案对于IMN的疗效与安全性也作了配对研究，结果提示在抑制B细胞剂量组（11例患者为RTX 375mg/m2单次，1例RTX 375mg/m2，1次/周，2次）对比标准剂量组（RTX 375mg/m2，1次/周，4周），抑制B细胞剂量组2例患者CR，6例患者PR，4例患者NR；标准剂量组2例患者CR，14例患者14例，8例患者NR；两组患者中分别有67%、66%患者达到CR或PR，两组患者缓解率比较无统计学差异[21]。

表1 IMN患者基本特征及RTX治疗前基本情况

表2 各文献的RTX治疗方案

在6篇个案报道中，Zhu等[24]报道1例10岁男患儿在强的松60mg/d治疗8周尿蛋白水平无改善的情况下，予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治疗，末次RTX治疗后2个月达到CR，随访至12个月时仍稳定，并逐渐停用了糖皮质激素。Weclawiak等[25]报道1例27岁男性患者，为肾移植后复发IMN，在移植后37个月尿蛋白达10.8g/d时予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周，后1次/3个月，共8次治疗，在RTX第3次治疗时尿蛋白水平已下降至1g/d，后随访至首次RTX治疗后3年，尿蛋白逐渐下降至0.5g/d，肾功能稳定。Gallon等[26]报道1例39岁男性患者肾移植后4个月复发IMN，移植后5个月时予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治疗，尿蛋白水平在RTX第3次治疗时由基础16g/d降至2.3g/d，后随访至RTX首次治疗后24个月，尿蛋白水平逐渐下降至0.5g/d，肾功能稳定。Cobo等[27]报道1例57岁男性难治性IMN患者予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治疗，随访18个月达到 CR。Rossi等[28]报道1例46岁男性患者，予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治疗，在RTX第4次注射完后1个月时尿蛋白水平由14g/d下降至4g/d，随访至6个月时CR，随访1年逐渐停用糖皮质激素仍稳定。Young等[29]报道2例IMN患者治疗方案均为RTX1.0g d1、d15，1例患者在治疗后4个月时，尿蛋白水平降至1.14g/d，后10个月时尿蛋白水平反跳至5.17g/d，再以RTX1.0g d1、d15方案治疗1次，随访至第1次RTX治疗后16个月尿蛋白水平为2.95g/d。另1例患者在治疗后4个月时尿蛋白水平降至1.64g/d，6个月时尿蛋白反跳至7.42g/d，再以 RTX 1.0g d1、d15方案治疗 1次，随访至第1次RTX治疗后11个月尿蛋白水平为0.80g/d。

在9篇病例系列研究有7篇[13-19]研究了RTX使用前后外周血B细胞计数变化情况，均观察到B细胞被快速抑制，多在使用1次剂量后就可出现B细胞计数下降[13]，在末次RTX使用后1个月时降至完全抑制状态，持续至6个月左右，多在6～12个月左右逐渐恢复，其中1篇研究[18]中1例复发的病例有B细胞反跳，但综合各项研究并未提示其计数与尿蛋白变化及复发存在相关性。

2.5 安全性评价 在纳入研究的298例患者中，绝大部分患者对RTX均能耐受。其中较严重的事件为4例死亡[13]；1例出现低血压，停药、扩容及激素治疗后好转[13]；3例发生肿瘤[12-13]；2例发生肺部感染，普通抗生素治疗后好转[14-15]；1例发生局部导管感染[12]；6例发生心血管事件[13,15]；1例首次输液后出现呼吸困难，1例出现继发H1N1病毒感染[31]。其余多为皮疹、输液当时有气急、乏力、恶心等暂时的不适，在对症处理后均能耐受。各文献中RTX毒副反应事件见表3。

表3 各文献中RTX毒副反应事件

3 讨论

Kerjaschki等[8]研究提示，B细胞在IMN的发病机制中起重要作用，可能通过以下2个途径影响肾脏疾病的发展与转归，其一是B细胞介导产生的相关免疫球蛋白在肾脏基底膜的沉积，另一是B细胞在肾脏间质的浸润[31]。RTX作为IMN的一线治疗药物时，能够达到传统的非特异性免疫抑制剂的治疗方案的效果[4-7]，作为二线治疗药物时也能够取得较高的缓解率，在非特异性免疫抑制剂及糖皮质激素逐渐停药后仍然能够使患者保持相对稳定状态，而且毒副反应明显小于传统非特异性免疫抑制剂治疗或者糖皮质激素治疗。

在本文纳入的文献中，RTX对绝大多数患者（约71.7%）无明显毒副反应，一部分（约20%）在注射RTX时出现轻微反应，包括皮疹、寒战、瘙痒、气急等表现，在对症处理后均能缓解，并能耐受继续输注。一部分患者（约8.3%）在RTX输注后出现较严重反应，包括死亡、肿瘤、肺部感染等。但是4例死亡病例中1例为83岁时死于休克，2例在79岁时死于心肌梗死，1例在69岁时死于肺部肿瘤，但该患者之前有使用糖皮质激素及环磷酰胺69个月的病史。考虑其死因均是与其年龄相关的疾病，而非与RTX直接相关[13]。3例发生肿瘤患者中1例为长期使用非特异性免疫抑制剂，在首次RTX使用4周后发现肺部占位，另2例患者年龄较大，故与RTX使用直接相关性不大；发生肺部感染2例，均考虑为社区获得性肺炎，经住院使用普通抗生素后好转。对于RTX应用后的长期的未知的风险还需要更长时间随访以及相关的RCT研究进一步观察。

淋巴瘤患者使用RTX后外周血B细胞计数往往在注射后6个月左右开始下降，在注射后1年左右大多数患者恢复正常[32-33]。而IMN患者使用RTX后外周血B细胞的下降速度相对较快，相应的尿蛋白水平下降速度也较快，但随着外周血B细胞的恢复，尿蛋白水平基本保持稳定，纳入的研究均未提示这两者之间存在相关性。所以，RTX在IMN患者中起效的机制仍有待进一步研究。

综上所述，RTX治疗IMN能明显降低IMN患者的尿蛋白水平，同时能够稳定并改善患者的肾功能。RTX用于治疗伴有IMN高风险的患者时，能够起到缓解疾病、稳定或改善肾功能的作用。RTX治疗IMN的有效性较高，安全性优于其他免疫抑制剂，但仍缺乏长期随访、大样本、随机、双盲的临床研究，尚需进一步研究检验。