全面解读：2型糖尿病患者，该怎样应用胰岛素治疗？

郭启煜

糖尿病，正在以一种爆发性流行的态势在全球范围内迅速蔓延。根据2015年国际糖尿病联盟所发布的全球糖尿病流行病学数据显示，2015年全世界各国糖尿病患病人数已经达到了惊人的4.15亿，而且，这一数字的增长趋势非常明显，预计到2040年，全球的糖尿病患者人数将达到6.42亿。目前，糖尿病已经成为不同地区、不同种族、不同群落的人类所共同面临的致残和致死的最重要因素之一。

糖尿病的危害就在于并发症。令人遗憾的是，全球范围内，大多数的2型糖尿病患者的血糖并没有得到积极而有效的管理。导致2型糖尿病患者血糖控制不佳的原因有很多种，胰岛素的使用不够及时和不够合理是其中无法忽略的重要原因之一。

胰岛素，究竟该如何使用，一直是广大临床医生非常关注的一个话题。

一、2型糖尿病患者的胰岛素应用存在很多问题

在我们糖尿病医生目前所掌握的所有降糖药物中，从降糖强度的角度来说，胰岛素毫无疑问是高居榜首的。但是，正如任何事物都具有两面性，胰岛素也不例外。在导致低血糖和体重增加方面，胰岛素也是毫无争议地名列前茅的。除低血糖与体重增加之外，需要注射给药及密切监测血糖等问题也一直是糖尿病患者不愿意接受胰岛素治疗的主要原因。

众所周知，机体对胰岛素敏感性的下降和负责分泌胰岛素的胰岛β细胞功能的缺陷是导致2型糖尿病发生和进展的主要原因，其中胰岛β细胞功能的进行性减低既是导致2型糖尿病发病的核心环节，同时也是推动2型糖尿病病情持续进展的主要驱动力量。通过延缓胰岛β细胞功能的进行性衰减的速度来延缓糖尿病的病情进展也是治疗糖尿病的重要目标之一。但遗憾的是，到目前为止，尚没有任何一种口服降糖药物在临床上被确切证明可以延缓2型糖尿病患者β细胞功能衰减的进程。

随着糖尿病病程的进展，由于胰岛β细胞功能的持续下降，口服降糖药物不论是单用，还是联合应用，往往均难以维持血糖的长期稳定，这时就需要适时的启动胰岛素的治疗。但现状却是，绝大多数的2型糖尿病患者为了逃避注射，及对胰岛素治疗存在诸多误解等原因，还是倾向于接受单纯口服降糖药物的治疗，对及时启动胰岛素治疗存在不同程度的抵触心理。

据一项国际糖尿病治疗实践研究的数据显示，在全球范围内，有66.9%的2型糖尿病患者接受单纯的口服降糖药物治疗；而糖化血红蛋白（HbA1c）<7%的2型糖尿病患者的比例仅有32.7%。这一组数据表明，目前在临床上还存在大量以口服药物治疗为主，但血糖控制并不理想的2型糖尿病患者。胰岛素的治疗情况不容乐观。在传统的糖尿病阶梯治疗的模式下，2型糖尿病患者常常是到了口服降糖药物实在无法摆平血糖，不得不使用胰岛素时才选择启动胰岛素的治疗。而此时，患者往往已经经历了很长时期的血糖控制不佳的状态，其中很多的患者甚至已经在经受着各种并发症和合并症的侵蚀和困扰了。

胰岛素，作为在糖尿病治疗领域历史最悠久、最经典、最有效、最具循证医学证据的降糖药物，并没有发挥出其应有的作用来，这不能不说是一种巨大的遗憾。

二、2型糖尿病的胰岛素治疗，都有哪些选择

胰岛素制剂自1923年10月正式上市并开始在临床应用以来，历经90余年的发展历程，不断推陈出新，现在的新一代胰岛素制剂已经在很多方面发生了非常巨大的变化，在有效性和安全性方面都得到了全面的提升。

我们现在已经拥有了几乎可以满足各种需求的全系列的胰岛素制剂家族：从早期的动物胰岛素提取物到80年代上市的人胰岛素制剂，再到新一代的可以更好模拟生理性胰岛素分泌的胰岛素类似物；从超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素到长效胰岛素类似物；从单一成分的胰岛素到各种比例的预混胰岛素。长短兼备、系列齐全，基本可以满足各种临床需要（见图1）。

不同胰岛素制剂的降糖作用有所不同，短效胰岛素和速效胰岛素类似物属于餐时胰岛素，一般在餐前注射，用来降糖患者的餐后血糖。中效胰岛素、长效胰岛素以及长效胰岛素类似物属于基础胰岛素，多在睡觉前注射，主要用来降低患者的空腹血糖和或全天的基础血糖。预混胰岛素中既含有基础胰岛素，也含有餐时胰岛素，多在早餐前及晚餐前注射，既降空腹血糖及晚餐前血糖，也可同时降低早餐后及晚餐后血糖。预混胰岛素的应用相对比较复杂，如果使用不当，则很容易导致低血糖，需谨慎使用。

以上的这些胰岛素制剂，都可以用于2型糖尿病的降糖治疗。我们有理由期待，这些全系列的胰岛素制剂能够在控制血糖、延缓2型糖尿病病情的进展、预防各种急慢性并发症的发生和发展方面发挥出更大的作用。

三、2型糖尿病患者应该什么时候开始胰岛素治疗？

伴随着胰岛素制剂及胰岛素注射装置的飞速发展，糖尿病的血糖监测手段也在不断推陈出新并日益普及，胰岛素临床应用的循证医学证据也在不断积累，以上的所有因素均促进了胰岛素治疗理念的发展与变革。

2017版《中国2型糖尿病防治指南》明确建议，2型糖尿病患者在生活方式干预的基础上采用口服降糖药单药治疗，若血糖仍未达到预定的控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗（见图2）。

该指南同时建议，对于新发病的2型糖尿病患者，若伴有明显的高血糖症状、或发生酮症或酮症酸中毒，都可首选胰岛素治疗。待患者血糖得到良好的控制、糖尿病的相关症状得到显著缓解后，再根据患者的病情确定后续的治疗方案。还有，新诊断的糖尿病患者如果一时难以明确分型，或与1型糖尿病难以鉴别时，也可首选胰岛素治疗。待患者的血糖得到良好的控制、糖尿病的相關症状得到显著缓解、临床确定分型后，再根据患者的分型和具体的病情特征制定后续的治疗方案。指南还建议，糖尿病患者在疾病的病程中如果出现无明显诱因的体重显著下降时，也应该尽早的使用胰岛素治疗。

四、2型糖尿病患者开始胰岛素治疗时，该选择哪种胰岛素制剂？如何应用？

在启动胰岛素治疗策略的选择方面，2004版《中国糖尿病防治指南》和2007版《中国2型糖尿病防治指南》均明确建议：基础胰岛素（包括中效、长效胰岛素和长效胰岛素类似物）应作为口服药物失效时口服降糖药物联合胰岛素治疗的首选用药。也就是说，基础胰岛素被推荐为口服降糖药治疗失败后进行联合治疗的首选。

这两版中国糖尿病指南的建议与2006年美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会的共识的建议是非常一致的，该共识也指出，当新诊断的2型糖尿病患者进行生活方式干预和二甲双胍治疗3个月血糖仍不能达标时，可积极联合基础胰岛素治疗，该种联合方案与两种不同作用机制的口服降糖药联合相比療效更佳。该欧美联合共识在随后颁布的历次更新版本里，包括2009版、2012版、2015版，2018版共识中都传承了这一理念，即当口服降糖药物单药或联合治疗无法控制血糖达标时，首选基础胰岛素来启动胰岛素治疗。在其他各个国家和地区所制订的糖尿病指南或共识中，在胰岛素的起始策略的选择方面也基本上都遵循了相同的理念，首推基础胰岛素。在这一点上，几乎没有例外。

各指南或共识优先推荐基础胰岛素的原因在于基础胰岛素的治疗方案简便易行，疗效可靠，同时又比较安全。在血糖控制方面，基础胰岛素可通过对空腹血糖和全天基础血糖的控制从而促进对餐后血糖水平的控制，促进HbA1c的达标。同时，采用基础胰岛素治疗实现空腹血糖达标也是针对不同状态的餐后高血糖进行个体化治疗的基础。

但是，令很多人感到非常惊讶的是，在2010年更新的《中国2型糖尿病防治指南》里，对胰岛素的起始治疗方案进行了显著的更新，起始胰岛素方案的选择，从首选基础胰岛素转为既可以选择基础胰岛素，也可以选择预混胰岛素。2010版指南建议：“当两种口服降糖药物联合治疗血糖仍不达标者，可加用每日一次的基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素。” 在该版指南中，基础胰岛素起始方案虽然依然是胰岛素起始方案中重要的选择之一，但却不再是唯一的选项。

在后续更新的各版指南中，包括2013版、2017版中国指南，均延续了这一理念。如2017版《中国2型糖尿病防治指南》明确建议，2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和起始胰岛素的联合治疗。根据患者具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素来起始胰岛素治疗（见图3）。

目前颁布的各种指南和共识都在充分强调2型糖尿病早期干预的重要性，均提出了更加积极的治疗理念和临床策略，在胰岛素的使用方面也给出了更加积极的建议。这对于指导临床医生更加合理的使用胰岛素必将起到积极的推动作用。

温馨提示：

如何在临床实践中选择胰岛素起始治疗方案，常常是很多临床医生和糖尿病患者倍感困惑的一个问题。基础胰岛素还是预混胰岛素？究竟该选择哪一个呢？那么这两种胰岛素治疗方案各有何特点呢？

在2010版《中国2型糖尿病防治指南》的编写说明里对两种不同的胰岛素起始治疗方案进行了简明的评价：选择基础胰岛素的优点是简单易行，患者依从性好，对空腹血糖控制较好，低血糖相对较少。预混胰岛素，每天1次的方案也是比较方便的起始治疗选择，每天2次注射疗效较1次注射为好，但低血糖发生率相对较高。

由此可见，基础胰岛素和预混胰岛素方案是各具优势的。相比较而言，基础方案可以兼顾有效性和安全性，简单方便，患者也更容易接受，似乎更具优势。但在临床上具体如何选择，可以根据患者的具体情况进行判断。

当选择基础胰岛素来启动胰岛素治疗时，患者可在继续服用以前的口服降糖药物治疗的基础上，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为每天每公斤体重0.1～0.3U。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5天调整1次，根据血糖水平每次调整1～4U直至空腹血糖达标。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。

目前临床上常用的基础胰岛素包括中效胰岛素、长效胰岛素和长效胰岛素类似物。长效胰岛素类似物，如甘精胰岛素，能覆盖全天24小时，无明显峰值，更符合基础胰岛素的生理分泌模式，从而可以更有效避免空腹、餐前和夜间低血糖，更有利于实现血糖的安全达标，所以，是符合指南推荐的更加理想的基础胰岛素，也是进行基础胰岛素治疗的一种更加合理的选择。

若选择预混胰岛素时，可根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案。当HbA1c比较高时，使用每日2次注射方案。采纳每日1次预混胰岛素方案时，起始的胰岛素剂量一般为每天每公斤体重0.2U，晚餐前注射。可根据患者的空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5天调整1次，根据血糖水平每次调整1～4U直至空腹血糖达标。若采纳每日2次预混胰岛素方案，起始的预混胰岛素剂量一般为每天每公斤体重0.2～0.4U，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据患者的空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的预混胰岛素用量，每3～5天调整 1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4U，直到血糖达标。

正是因为低血糖等问题的存在，在临床上显著的阻碍了胰岛素在2型糖尿病患者降糖治疗中的及时使用。因而，在现实的2型糖尿病的治疗过程中，胰岛素的应用是比较消极的。在很多情况下，胰岛素这一最为强大的降糖利器通常是在口服降糖药物实在无法摆平血糖的情况下，万般无奈，才以杀手锏的角色最后出场，而且，在临床应用的过程当中，也存在诸多问题。也就是说，在相当多的情况下，胰岛素这个最强大的降糖药物并没有及时的发挥出其卓越的优势作用。这对患者来说是一种遗憾，对医生来说，同样是一种遗憾！

造成这种局面的因素来自于医患双方，对于胰岛素的认知和使用理念方面存在很多误解和较大偏差是一个重要原因。