调强放疗时代咽后淋巴结与鼻咽癌预后关系的研究

陈碧娟 潘建基 郭巧娟 宗井凤 许 昀 林少俊

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是亚洲东南部及中国南方最常见的头颈部恶性肿瘤。RPN(retropharyngeal node,咽后淋巴结)是最常转移的淋巴结之一。IMRT(intensity-modulated radiotherapy,调强放射治疗)是目前鼻咽癌放疗的标准方式。目前关于咽后淋巴结预后的研究大部分是基于常规放疗[1-2]。

MRI(magnetic resonance imaging,磁共振)具有良好的软组织分辨率、多参数及多功能显像，对咽后淋巴结的检出较敏感，是目前淋巴结转移诊断和分期的标准手段[3-4]。随着MRI的广泛运用，RPN检出率大为提高，由之前的30%上升至80%左右[5-6]，准确测量淋巴结大小、侧数等参数成为可能。关于CLN(cervical lymph nodes,颈部淋巴结)已研究得较清楚，但RPN在鼻咽癌预后中影响的研究较少，目前主要集中在RPN是否影响预后、单纯RPN双侧有无差别[7-9]，其具体参数对预后的影响尚未阐述清楚。

本回顾性研究收集了我院有MRI资料且接受IMRT放疗、首诊、无远处转移的1197例鼻咽癌患者，探究RPN及淋巴结大小、侧数等参数的预后价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料及治疗前评估

收集2005年6月到2010年11月首诊于福建省肿瘤医院、无远处转移、经病理证实为鼻咽癌患者。所有患者接受IMRT及有头颈部MR资料。

1.2 MRI检查

MRI扫描采用1.5T超导型磁共振成像仪,8通道神经血管线圈。扫描范围从颞叶中部到胸廓入口。扫描范围确保有两个以上序列覆盖从颞叶中部到胸廓入口，扫描平面横断位与第3颈椎垂直，冠状位与第3颈椎平行。

1.3 MRI上淋巴结的诊断标准与测量方法

所有MRI资料由5位经验丰富的头颈部影像专家重新阅片、整理，若有异议，则由此5位影像专家和2位放射肿瘤医师组成的委员会评定。淋巴结分区按照2013版RTOG淋巴结分区规范定义[10]。测量并记录各区淋巴结的大小、单双侧、垂直水平、内外侧、是否坏死、是否融合。

1.4 治疗策略

所有患者均接受调强放射治疗，诊断为Ⅱ～Ⅳ期还需结合以铂类为主的综合放化疗。根据不同的分期及病情，配合适当的化学治疗。若治疗后出现远处转移、复发、残留，则行挽救性治疗，如腔内近距离插值、辅助化疗或外科手术等。

1.5 统计学方法

随访时间从确诊为鼻咽癌到末次随访或死亡时间。所有数据应用SPSS 19.0软件包进行统计分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率，LogRank法进行差异性检验。事件终点包括：LRRFS(无局部区域复发生存)，DMFS(无远处转移生存)，DSS(无疾病相关生存)，PFS(无进展生存)。

采用COX风险模型的进行多因素分析发现影响预后的独立因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

本研究共纳入2005年6月至2010年11月1197例无远处转移、连续的、首诊于福建省肿瘤医院鼻咽癌患者，包括905例男性和292例女性。该组病例中位年龄为46岁(11～84岁)。中位随访时间是57个月(2～105个月)。整组病例5年DSS、DMFS、PFS及LRRFS分别为83.0,82.5,77.3%及95.2。

2.2 淋巴结的分布

1197例中，共有1027例发生淋巴结转移，咽后淋巴结发生率为74.0%(886/1197)。在1027例转移性淋巴结中各组发生率分别为：RPN 86.3%、Ⅰ组2.3%、Ⅱ组81.6%、Ⅲ组21.1%、VA组8.4%、Ⅳ组5.8%及VB组3.0%。在单因素分析中，单纯Ⅱ组和单纯RPN的DSS、DMFS及PFS无差异(P均>0.05)。

2.3 咽后淋巴结参数

886例RPN中，单侧RPN占59.4%(526/886)，而双侧转移占40.6%(360/886)。RPN参数特点见表1。

表1 886例咽后淋巴结参数分布及其生存分析

2.4 RPN生存预后价值

在1197例中，RPN是DMFS、DSS及PFS的不良生存预后因素，具有统计学意义(P分别为0.000,0.010及0.001)，但对LRRFS无显著性差异。多因素分析中，RPN是DMFS的独立影响因素(P=0.025)。

2.5 RPN参数对预后的影响

分析886例发生咽后淋巴结转移患者，加入T分期和是否颈部淋巴结转移因素平衡，RPN单双侧在DMFS和PFS具有统计学差异，双侧RPN预后较差。多因素分析中，RPN侧数是PFS的独立影响因素(P=0.015,HR=1.342,95%CI:1.066～1.834)，同时DMFS接近有统计学差异(P=0.057,HR=1.398,95%CI:0.992～1.815)。咽后淋巴结大小、是否包膜侵犯、是否坏死、垂直水平、内外侧等参数对预后没有统计学差异。

2.6 N1期中咽后淋巴结的生存情况

本研究发现，在N1期558例咽后淋巴结转移患者中，RPN单双侧的DSS及PFS有统计学差异(P=0.045,0.049)，DMFS接近统计学意义(P=0.084)。

2.7 N1期中同时合并双侧咽后淋巴结和颈部淋巴结的生存预后

第7版AJCC/UICC分期将RPN(不管单双侧)归为N1，为了进一步研究RPN预后意义，将N1期分成5个组：单侧咽后淋巴结组(U-RPN)、双侧咽后淋巴结(B-RPN)、单侧咽后淋巴结合并颈部淋巴结(U-RPN+CLN)、双侧咽后淋巴结合并颈部淋巴结(B-RNP+CLN)和颈部淋巴结(CLN)。单因素分析，RPN单双侧在DSS、DMFS、PFS无统计学差异(P=0.502,0.512,0.573)，但合并颈部淋巴结转移的咽后淋巴结单双侧在DMFS、PFS具有统计学差异(P=0.030,0.012),在DSS上接近统计学差异(P=0.052)。

B-RPN+CLN组的预后较其他4组明显差。在N1期中，单因素分析发现B-RPN+CLN组在PFS、DMFS上有显著性差异(P值分别为0.005,0.002)，DSS接近有统计学差异(P=0.054)。多因素分析验证发现B-RPN+CLN是PFS、DMFS的独立预后因素(P=0.027，0.010)。

3 讨论

调强放射治疗是目前鼻咽癌放疗的标准方法，大大提高治疗疗效，尤其局部控制率，目前主要的治疗失败模式是远处转移[1,2,9,11]。咽后淋巴结，作为鼻咽癌淋巴转移的第一站，主要影响远处转移[7]。本研究回顾性分析1197例经调强放疗的鼻咽癌患者RPN及其参数的分布及与预后价值，发现RPN侧数影响鼻咽癌的预后。

在常规放疗时代，多项研究发现咽后淋巴结转移预后差[7-8]，在IMRT时代，较少有相关的报道。本研究发现即使在调强放疗时代，RPN仍是鼻咽癌的预后不良因素。放射治疗是鼻咽癌治疗的主要方法，远处转移是主要的治疗失败原因，与淋巴结转移密切相关。关于CLN研究比较多，预后相关因素也被阐述得较清楚。然而，目前对咽后淋巴结的研究大多为RPN是否影响预后[7-8]，对其具体参数，如大小、分区、单双侧等对预后的影响报道较少。唐玲珑等[12]学者认为咽后淋巴结是鼻咽癌的不良预后因素，但单双侧RPN并无差异。本研究RPN各种参数中，双侧咽后淋巴结的预后显著差于单侧咽后淋巴结。因此我们认为，RPN单双侧影响预后，双侧RPN预后差，需要临床上给予更大强度的治疗。

目前认为RPN是鼻咽癌淋巴结转移的第一站之一，且鼻咽癌各站淋巴结呈逐站减少、跳跃性转移少的规律[13]。因此，我们认为RPN主要影响到N早期。本研究发现，RPN侧数显著影响鼻咽癌患者的无疾病生存及无进展生存。结合既往文献及我院的研究结果，我们认为应重新考虑将双侧咽后淋巴结转移归为N2期或N1期中的1个亚组，更利于指导临床治疗。有研究认为咽后淋巴结单双侧没有生存差别[7-8]，但这些研究仅对单纯咽后淋巴结且无颈部淋巴结转移中分析得出的结果。中山大学肿瘤防治中心的唐玲珑等分析749例首诊、无远处转移且经病理证实的鼻咽癌患者，所有患者经鼻咽+颈部CT平扫+增强扫描、咽后淋巴结诊断标准为最小径>4 mm，认为单纯咽后淋巴结单双侧无生存差别。复旦大学附属肿瘤医院学者分析了N1期142例鼻咽癌患者，发现同时合并颈部淋巴结和咽后淋巴结预后较其他N1预后差，且DMFS、PFS及LRRFS有统计学差异[14]。Huang等[15]研究发现，在N1中双侧咽后淋巴结预后显著差于单侧咽喉淋巴结，5年OS(89.4% vs 82.6%,P=0.016),DMFS(91.5% vs 82.9%,P=0.004),PFS(80.3% vs 71.2%,P=0.016),且认为双侧咽后淋巴结应升级为N2期。但该研究并未细分N1中各个亚组对预后的影响，混杂了咽后淋巴结和颈部淋巴结的预后关系，需要进一步鉴别。为此，我们将N1分成5组，发现对于单纯咽后淋巴结且无颈部淋巴结，单侧RPN与双侧RPN生存无统计学差异；当咽后淋巴结合并颈淋巴结转移时，双侧咽后淋巴结在DMFS及PFS相对于单侧咽后淋巴结预后差，差异具有统计学意义。多因素分析发现B-RPN+CLN是N1的独立预后因素。因此，双侧咽后淋巴结，尤其同时合并上颈淋巴结转移，应引起临床的重视，加大治疗的强度。

本研究是一项大样本且具有相对系统随访数据的回顾性研究，所有患者均有头颈部磁共振扫描资料并接受调强放射治疗。所有影像资料均重新阅片、分期，如有不同意见，则讨论确定，资料可信度高。采用IMRT和MRI时代较新的数据，讨论咽后淋巴结及其具体淋巴结参数在鼻咽癌生存中的意义，对当前临床有一定的指导意义。然而，本研究是一项单中心、回顾性研究，仍具局限性，未来还需要前瞻性多中心研究来验证。

在调强放射治疗时代，咽后淋巴结仍是影响鼻咽癌生存预后的重要因子。咽后淋巴结单侧与双侧具有不同的生存预后。在N1期，同时发生双侧咽后淋巴结和颈部淋巴结转移是独立的鼻咽癌生存不良的预后因子，需要引起临床的重视。未来关于咽后淋巴结单双侧的研究需要进一步进行。