体外诊断医疗器械不良事件全程化云监测模式研究

茅鸯对，丁静，任文霞，朱清，张永秉，谢敏

浙江医药高等专科学校，宁波市，315100

0 引言

体外诊断医疗器械，是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中[1]，用于人体样本（血液、体液、组织液等）体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品、仪表、装置、设备、系统等产品。这些器械可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用[2]。体外诊断医疗器械直接对人体造成伤害的情况较少，大部分是不同程度的间接伤害[3]。若诊断结果出现偏差，会直接影响医师对患者的诊断结果，从而导致实施不合理的治疗方案，造成患者不同程度的生理伤害和精神伤害。鉴于该类产品有其特殊性，目前体外诊断医疗器械不良事件监测已成为难点和焦点问题。因此目前迫切需要构建新模式来监测体外诊断医疗器械不良事件，同时制定高效合理的监测工作程序使之有序运作。

1 体外诊断医疗器械不良事件的特征

由于体外诊断医疗器械不直接作用于人体，其不良事件特殊性呈现为如下几点：第一，群发性明显。体外诊断医疗器械多是批量生产与销售，若已导致不良事件，则可能是多地点大规模发生，影响范围广。第二，信号相对隐蔽。其他医疗器械发生不良事件易被发现以及有效处理，而体外诊断医疗器械仅仅是医生做医疗决策的辅助手段，故不良事件常易被忽略。第三，影响因素众多。由于该类产品的多样性和复杂性, 其生产和技术、保存和使用条件等差异较大，对体外诊断医疗器械不良事件的判定和调查处理相对复杂[4]。第四，滞后性较强。体外诊断医疗器械缺乏金标准，难以把握产品的质量一致性，发现时已使用结束或危害已经造成一段时间。

2 体外诊断试剂不良事件的表现和成因

笔者调研与统计了近几年体外诊断医疗器械不良事件上报情况，将不同的具体表现形式总结分析如下：诊断前所发生的体外诊断医疗器械不良事件主要表现为试剂包装破损、仪器设备异常、试剂性状异常、试剂标识错误、试剂漏液、质控结果异常、试剂过期、试剂缺失；诊断后所发生的体外诊断医疗器械不良事件主要表现为结果不准确（假阳性、假阴性、定量数据不准确），结果无法显示，结果无法判读，结果出现整批污染。不良事件成因主要是以试剂性能指标缺陷为主，包括试剂准确度差、试剂精密度差、试剂灵敏性低、试剂假阳性率高、试剂假阴性率高、试剂特异性差、检测耗材性能缺陷等问题。体外诊断医疗器械不良事件成因还包括由试剂问题导致的情况，如试剂性能缺陷、试剂性能不合格、试剂失效、试剂储存不当、试剂运输不当、试剂变质、试剂污染、试剂标识错误、试剂过期、试剂说明书缺陷；由仪器问题导致的仪器污染、仪器部件故障、维护保养不当、仪器老化、仪器不配套；由人员问题导致的仪器参数设定错误、检查程序不当、样本处理不当、试剂储存不当、未进行校准程序、试剂或校准物不当使用、仪器操作错误、试剂分装不当。

3 体外诊断医疗器械不良事件全程化云监测模式研究

3.1 体外诊断医疗器械不良事件全程化云监测模式概述

体外诊断医疗器械不良事件涉及产品全生命周期，即设计开发环节、生产环节的风险管理、经营环节和使用环节的风险管理，所以全程化信息追溯是必要基础。鉴于监测工作中最大瓶颈是实际上报不良事件数量远远低于实际发生的数量，以及监测信息未得到快速聚集和有效利用，笔者建议构建体外诊断医疗器械不良事件全程化云监测模式，以扩大监测覆盖面，实现各个监测主体信息共享与利用，提高监测水平和效率。

体外诊断医疗器械不良事件全程化云监测模式，如图1所示。平台用户包括体外诊断医疗器械上市许可持有人、经营企业、使用单位、个人、不良事件监测中心和专家智库等六大类。云监测的主要流程包括信息收集、数据上报、数据分析、风险分级、调查处理、分析评价以及控制等七个步骤，每个步骤有其对应的工作内容和其责任主体：

第一，信息收集，要求责任主体主动调查和收集已发生或可能发生的不良事件，其责任主体为上市许可持有人、经营企业和使用单位。

第二，数据上报，要求责任主体在信息收集的基础上，根据云平台不良事件的上报要求准确及时填写不良事件相关内容，其责任主体为上市许可持有人、经营企业、使用单位和个人。其中个人用户是不良事件来源的重要补充，因此在云平台中将特别针对个人用户提供专门的不良事件上报通道。

第三，数据分析，将由云平台自动完成。云平台根据接收到的不良事件描述，通过大数据挖掘、信号聚类、关联分析等人工智能算法对不良事件开展分析评估。

第四，风险分级，云平台根据数据分析的结果自动推导出该不良事件的风险等级。

第五，调查处理，云平台数据分析结果将报送给上市许可持有人，要求持有人根据不良事件描述和云平台分析结果开展企业内外部的调查，分析不良事件产生原因。云平台确定不良事件风险等级后报送给对应监管部门，开展相应监管。其责任主体为上市许可持有人，各级监管部门根据风险等级适当介入。

第六，分析与评价，根据上市许可持有人、监管部门（若介入）的调查结果，不良事件监测中心开展综合评价，将评价结果反馈给持有人。其责任主体为不良事件监测中心。

第七，控制，要求上市许可持有人根据不良事件发生的原因和不良事件监测中心的反馈提出相应的解决办法，避免不良事件的再发生。根据实际情况，可能需要开展质量改进或再评价工作。其责任主体为持有人，其他主体应当配合协助完成。

在云平台中专家智库将作为必要的辅助，协助云平台分析判断部分风险等级模棱两可的不良事件。部分云平台无法分析其风险等级的不良事件，将从专家智库中随机抽选数名此领域的经过资格认证的行业专家、技术人员、监管人员等，共同分析研判该不良事件的风险等级，完成研判后将该风险等级报送云平台。同时，专家智库可作为监管部门的备用梯队，积极参与到不良事件的监管工作中，加强不良事件监测工作的专业性，分担各级监管部门的监管压力。

3.2 体外诊断医疗器械不良事件全程化云监测模式核心工作程序研究

3.2.1 收集与报告工作程序

收集与报告体外诊断医疗器械不良事件工作程序如图2所示，各个监测主体遵循“可疑即报”的原则，上报所有导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件，针对死亡事件、严重伤害事件、群体不良事件，国家各级监测机构按云监测模式的全流程开展重点监测，而对于危害较小或未产生信号聚集的其他事件，监测主体在完成监测风险分级工作后，自行开展不良事件监测后续工作，不良事件报表及其信息更新，年度定期风险评价报告由系统向监测机构备案，监测机构确认事件得到控制即可。笔者建议在原有的国家医疗器械不良事件监测系统中增设体外诊断医疗器械不良事件监测端口，设置体外诊断医疗器械持有人、经营企业、使用单位及个人上报和信息共享权限，持有人、经营企业与使用单位不同主体上报的产品不良事件报告由系统自动反馈给相关主体，便于高效调查与处理。

图2 体外诊断医疗器械不良事件收集与报告工作程序Fig.2 The collection and report process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

3.2.2 调查工作程序

体外诊断医疗器械不良事件调查工作程序包括首次报告审核、现场调查、文献调研、专家论证、综合分析和反馈六大环节，如图3所示。第一，各个监测主体在国家报告系统中上报不良事件后，监测机构审核报告的完整性和真实性，及时修正偏差之处，同时厘清首次报告未尽事宜。第二，监测机构调查人员对发生医疗器械不良事件的医疗机构和上市持有人开展调查工作，调查内容为不良事件调查和体外诊断医疗器械信息调查。发生死亡事件、严重伤害事件、群体不良事件或产品风险较高时，监管部门会介入调查。第三，监测机构在总结分析以往发生的类似不良事件的同时，检索医学文献数据库（如中国生物医学文献数据库、中文生物医学期刊/会议文献数据库、CHKD期刊全文数据库等），关注国外该品种警告信和不良事件信息，形成本次事件文献调研报告书。第四，省级监测部门针对严重不良事件或其他必要情况召开专家论证会。邀请5～8位生产技术专家、临床专家以及审评专家共同探讨论证事件与医疗器械关联性，明确体外诊断医疗器械本身是否具有质量缺陷，下一步应当采取的技术和行政措施以及对临床使用的建议。第五，省级监测中心技术人员召开内部评价会，形成评价意见后报送至国家中心，国家中心形成安全性技术评价报告。第六，省级监测中心将调查结果通报给同级卫生健康委员会，同时向医疗机构和上市许可持有人反馈调查结果、评价意见和工作建议。根据需要，通过媒体或其他渠道向公众反馈使用警示信息，防止类似事件再次发生[5-6]。

图3 体外诊断医疗器械不良事件调查工作程序Fig.3 The investigation process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

3.2.3 分析与评价工作程序

体外诊断医疗器械不良事件分析与评价工作程序包括初步分析评价、识别危险（源）、关联性评价、对应措施评价以及产品风险评价五大步骤，如图4所示。第一，国家或省级药品不良事件监测中心初步分析评价结论包括不符合报告标准、需要补充资料、进一步处理、继续监测、确定为不良事件共5种。若与上市许可持有人的初步评价结果不相符，需要结合定期风险评价报告判定。第二，识别对患者的危险（源）环节要求缜密分析不良事件发生原因、产品风险程度以及危害，可以使用危害分类的风险分析法，对产品信息进行分类整理，结合持有人风险分析报告，从产品固有风险点和使用风险点进行原因分析，并将处理情况（应对措施等）反馈给医疗机构，尤其可直接解决涉及使用的问题。第三，不良事件关联性评价结论包括与产品有关、与产品无关、无法确定三种，若持有人的评价结果与初始报告人不一致，应以最严格的评价结果（严格程度：与产品有关＞无法确定＞与产品无关）作为关联性评价结果，持有人的不一致意见可在报告中备注说明。关联性的判断受原患疾病、并用医疗器械、临床操作等多因素影响，持有人应科学客观地进行评价。第四，对应的措施包括通过设计取得固有的方法，降低不正确的结果发生概率；通过上述方法不可行，则实施防护措施以降低不正确的结果报给医师或患者的概率；若防护措施不可行，向使用者提供安全信息三种情况，监测机构对不良事件对应措施是否合理进行评价。第五，监测机构对产品风险的评价。通过对上述4个项目的综合评价，总结分析体外诊断医疗器械的风险。持有人还应对该风险是否合理，开展产品风险评价。当情况严重、影响面广、产品风险较高时，国家或省级药品监管部门应当启动产品再评价[7]。上市许可持有人对上市产品安全性进行持续研究，按要求撰写定期风险评价报告。

图4 体外诊断医疗器械不良事件分析与评价工作程序Fig.4 The analysis and evaluation process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

3.2.4 控制工作程序

体外诊断医疗器械不良事件控制工作程序，如图5所示，体外诊断医疗器械上市许可持有人的风险控制措施实施策略如下：首先，当严重不良事件发生后，采用暂停生产、销售、召回等措施后，产品的危害只是得到了暂时的控制，需要采取进一步的风险控制措施。持有人首先应该考虑能否从改进产品的精密度、准确度、灵敏度、特异性等性能指标和产品开发设计上去完善从而获得可靠的安全性（涉及到事项变更的，要进行注册或备案变更）。其次，如果无法从产品设计上做出风险防控，就要采取相应的防护措施，以检查出结果测量的不正确问题，比如对样本进行完整性检查，筛检问题样本；当结果不正确时能有报警或错误等信息提示；进一步规范原材料、半成品和成品的质量检查。再者，当从产品设计和防护都无法控制的时候，可以采取发布警告性信息，或修改产品说明书、标签、操作手册等安全性信息控制，比如在注意事项中加入出现精密度、准确度、诊断灵敏度异常等情况应有可能产生原因的解释说明；对于检测仪器、体外诊断试剂等不恰当使用会促成不正确结果的警告。最后，当以上情况都无法让风险进一步降低时候，考虑开展体外诊断医疗器械再评价工作，进行风险与受益进一步的分析，如果再评价后最终的结果仍然是风险大于受益，产品需要撤市、主动注销产品的批准证明文件。

图5 体外诊断医疗器械不良事件风险控制工作程序Fig.5 The control process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

体外诊断医疗器械经营企业、使用单位应及时告知持有人不良事件的详细情况并上报监测机构，根据严重程度、复发概率，采取相应的控制措施，如暂停销售、暂停使用，做好涉事产品的停用、封存和记录保存等工作，积极配合持有人、监管部门后续的控制措施。

若持有人所实施的控制措施未能发挥实质性作用，药品监督管理部门可以采取发布警示信息、暂停生产销售和使用、责令召回、要求其修改说明书和标签、组织开展再评价等措施，并对持有人进行监督检查[8]。对群体不良事件，省级以上药品监督管理部门可以根据风险情况采取暂停生产、销售、使用等控制措施，组织监督检查，并及时向社会发布警示和处置信息。同级卫生行政部门应当暂停医疗机构使用该产品，采取措施积极救治患者[9]。

4 总结

体外诊断医疗器械的使用与人民的生命安全和身体健康息息相关，科学、合理的不良事件全过程云监测模式能够及时识别产品上市后的风险信号，使安全隐患得到一定控制，及时减轻或消除不良事件带来的各种影响，该模式有助于监管部门提升体外诊断医疗器械风险监测水平，提高风险管理能力，发挥体外诊断医疗器械的使用效能，从而确保广大患者的健康安全。