嗜酸性粒细胞的生物学特征及在哮喘中的作用机制研究进展

王鹏 路超 王宁

【摘 要】 哮喘在世界范围内发病率非常高，发病机制非常复杂。嗜酸性粒细胞是具有多种免疫调节功能，在哮喘中发挥重要作用。本文对近几年国内外关于嗜酸性粒细胞的生物学特征及在哮喘中的作用机制展开综述，为进一步开发靶向嗜酸性粒细胞治疗哮喘的新策略提供参考。

【关键词】 嗜酸性粒细胞;哮喘;生物学特征;作用机制

【中图分类号】 R753    【文献标志码】A    【文章编号】1005-0019（2019）19-298-01  哮喘在世界范围内发病率非常高，大约十人就有一人诊断为哮喘，而随着经济的发展，哮喘的发病率在世界范围内呈上升趋势[1]。嗜酸性粒细胞（EOS）是在哮喘中具有免疫调节功能的多功能细胞[2]。因此，关于EOS的在哮喘中的功能性研究对于哮喘治疗具有深远的意义。

1 EOS的生物学特征

EOS是一类人体固有免疫细胞，具有多种生物学功能[2-3]。骨髓中存在EOS储存库，为EOS到局部组织提供了动力学基础[2-3]。IL-3、IL-5、GM-CSF对EOS的发育分化起重要作用，均由5q31基因编码，其中IL-5是对EOS发育的关键因子[2-4] 。健康人外周血中成熟EOS相对较少，EOS由于具有双叶核和大颗粒，很容易与中性粒细胞细胞区别[2-4]。

最近研究表明小鼠肺部EOS存在不同亚群。根据细胞表面标志物的表达可将小鼠肺部EOS分为募集的炎症性EOS （iEos）和定居性EOS （rEos），而且在血液中也存在类似于肺部定居性EOS的EOS群[5]。rEos 亚群可调节树突状细胞的成熟，这类EOS的功能研究的不是太清楚[2，5]。

2 EOS在炎症部位的浸润机制

EOS表达配体的表面受体，支持生长、粘附、趋化、脱颗粒和细胞与细胞的相互作用[6]。 Eotaxin是CC趋化因子家族，包括CCLl1、CCL24和CCL26 [6]。 Eotaxin对EOS的趋化高度特异，并对稳态及炎症条件下EOS迁移均起重要作用[2-3]。另外EOS表达白细胞介素-5受体亚基-α（IL-5Rα）、以及唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素8（SIGLEC- 8）和SIGLEC-F（也稱为SIGLEC-5），模式识别受体（PRR）对EOS功能也很重要[2-3]。炎症条件下，通过内皮细胞和EOS相互作用，EOS迁出骨髓，在Eotaxin的趋化下迁移到达炎症部位，在血管内经历滚动、黏附、锚定、渗出多个阶段，在这些过程中有多种黏附分子及选择素的参与[2-3]。EOS表面的配体首先与内皮细胞上相应的粘附分子结合，进而通过内皮之间的缝隙进入局部组织，Mac-1/ICAM-1、VLA-4/VCAM-1及DP 受体在EOS跨血管内皮细胞迁移起重要作用，PGD2 是EOS趋化、 激动蛋白聚合、CD11b分子表达的有效刺激物质，说明除了传统的DP受体，EOS还有新型的DP受体，该受体与PGD2 诱导的嗜酸性细胞的活化有关[2-3]。透过血管内皮细胞，EOS经过细胞外基质，在一系列趋化因子作用下运动至炎症区[2，3，6]。

3 EOS在哮喘中的功能

3.1 EOS与气道炎症反应 EOS浸润是哮喘炎症反应的重要特征， EOS浸润程度与气道重塑、肺功能衰退与重度哮喘的严重程度有关，而且与肺总量、胸腔气体容量也呈显著正相关[1-3，7]。 EOS可以产生大量碱性蛋白、半胱氨酰、白三烯、一系列的细胞因子和趋化因子，进而可以引起气道上皮损伤、支气管收缩、炎症细胞聚集等症状。因此，EOS是慢性哮喘患者气道主要的炎症细胞[1-3]。EOS促进某些类型的哮喘有大量文献支持，这些结果主要基于急性和慢性过敏原激发的过敏性小鼠模型的研究[1-3]。抗原致敏和再刺激，与卵清蛋白或曲霉菌种类一起诱导过敏性气道疾病是典型的过敏性哮喘模型，这种模型可以复制许多过敏性哮喘的特征，包括气道中Th2细胞和EOS数量增加[1-3]。

最近研究表明，肺部存在定居性rEOS，肺rEos表现出独特的形态和表型特征，它们与房尘螨（HDM）诱发的过敏性气道炎症期间招募到肺部的炎性iEOS形态和功能上都不相同。此外，研究表明肺rEos具有显著的预防肺Th2免疫、抵抗吸入性过敏原的作用，从而有助于维持小鼠肺内稳态下的平衡[5]。虽然广泛的研究已经将EOS作为哮喘的中心效应细胞，并且作为解决该疾病的重要临床目标，但是这种颗粒细胞在哮喘发病进展中的作用一直是争论的焦点，这一争论部分源于人类哮喘与哮喘实验鼠模型之间的区别[1-3]。 在实验模型中，IL-5阻断可以抑制呼吸道抗原反应引起的肺EOS增多，但不一定降低AHR相关[1-3]。

3.2 EOS与气道重塑 哮喘气道中EOS可以促进成纤维细胞增殖，促进胶原蛋白的合成，肌纤维母细胞成熟，进而哮喘气道结构[6，8]。活化的EOS可以合成和分泌TGF-β 细胞因子，进而促进成纤维细胞的生成与增殖，并可以促进气道平滑肌细胞增殖，因此，在气道重塑过程中发挥重要作用 [6]。另外，在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中浓度升高的EOS颗粒蛋白（例如MBP）可以诱导多种宿主组织的细胞毒性，包括呼吸上皮细胞胞。由MBP引发的肥大细胞和嗜碱性粒细胞直接脱颗粒也与疾病发生有关[9，10]。除了细胞毒性，MBP通过引起迷走神经毒蕈碱M2受体的功能障碍直接增加平滑肌反应性，这进而导致气道高反应性（AHR）的过程[9，10]。此外，EOS颗粒蛋白含有所有需要合成半胱氨酰白三烯的生化物质，可以产生大量的半胱氨酰白三烯，这些介质与气道重塑密切相关[9，10]。

4 哮喘目前治疗方案

糖皮质激素是目前最有效的治疗方法，用于减少血液和组织中的EOS数，但皮质类固醇的多效性可能会导致潜在的有害副作用，并限制其治疗用途。 针对EOS生长因子IL-5的治疗在动物研究中有效，并通过临床测试，最近被美国FDA批准上市[11]。基于EOS本身、EOS生成或迁移理念，催生了两种人源化IL-5特异性单克隆抗体mepolizumab和reslizumab，两者的作用机理是通过阻断IL-5与IL-5Rα的结合，进而达到治疗哮喘的目的。评估内源性和外源性PRR配体在EOS反应中的作用，并阐明EOS脱粒与组织重塑之间的关系，这将是未来研究的重要目标。更好地理解EOS生物学特性及其它功能，将有助于开发以EOS失调为特征的疾病的新治疗策略。

參考文献

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