BCHE基因变异与临床相关疾病的研究进展

张松霞 宋佳芸 唐泽耀

【摘 要】丁基胆碱酯酶（Butyrylcholineesterase，BChE也叫假性胆碱酯酶））是一种主要由肝脏产生的酯水解酶。BChE由BCHE基因编码，基因突变所引起BChE表达活性改变，与多种临床疾病的发病机制及药物治疗反应的个体差异密切相关。对BCHE的研究集中在遗传性BChE缺陷和BCHE-K变异即SNPrs1803274。本文对BCHE和BChE多态性与阿尔兹海默症、麻醉术后呼吸暂停、肥胖和BMI、可卡因成瘾的相关性进行回顾。

【关键词】基因;丁基胆碱酯酶;阿尔兹海默症;呼吸暂停;肥胖

【中图分类号】R876【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2019）20--02

前言

BCHE基因位于染色体3q26（20）上，跨越73 kb，有4个外显子和3个大内含子[1]。BChE是肝脏产生的酯水解酶，广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠及脑白质中，是人体内胆碱酯酶的一种同工酶。BCHE及BChE多态性与多种临床疾病存在相关性。国内外对BCHE的研究主要集中在遗传性BChE 的缺乏（位于染色體3，3q26.1 -q26.2的BCHE基因的突变）及BCHE- K变异，其他突变近年来也有很多药理学及临床意义[2]。本文对BCHE变异与相关临床疾病的相关性做一回顾，重点介绍基因突变与相关疾病的关系，为基础研究的继续发展和临床疾病的个体化治疗及不良反应的监控提供参考。

1 与阿尔兹海默症的关系

1.1 阿尔兹海默症 阿尔茨海默病 （Alzheimer disease，AD） 是一种常见的神经退行性疾病，可破坏患者的记忆，导致个人和社会的痛苦，也是引起痴呆的主要原因。AD的临床表现以进行性记忆障碍和认知功能障碍为特征，还会引起食欲不振。AD发病率迅速增加，已给家庭和社会带来巨大的负担[3]。病因与多个因素有关，如老年斑、神经原纤维缠结，封闭的活性蛋白质及β淀粉样蛋白 （β-Amyloid， Aβ），接触铝和大脑炎症等;全基因组关联研究显示，基因的多重突变增加了AD的发生几率。

1.2 AD的发病机制与BCHE的关系AD发病机制被认为与BCHE突变和BChE多态性有关。BCHE与进行性记忆障碍型AD有关，脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和BCHE是Aβ斑块和神经元纤维缠结在AD病理生理中是起关键作用的两个基因，BCHE在AD斑块成熟过程中也发挥重要作用。载脂蛋白（Apolipoprotein， APOE）和BCHE相互作用，也会增加老年痴呆症的发病风险，BCHE-K、或3号染色体上的一个邻近基因，与APOE?4协同作用，是晚发性AD的易感基因。BCHE-K携带者在 APOE?4等位基因的存在时比缺乏该多态性的AD患者认知能力下降更快。

1.3AD的治疗与BCHE的关系近来对AD治疗的研究越来越多，BChE被认为是治疗AD的新靶点，人们对BChE抑制剂的开发越来越感兴趣。色氨酸衍生的丁酰胆碱酯酶抑制剂有望成为治疗阿尔茨海默病的先导物。有学者研究建立并验证了一套BChE的药效团模型，他们揭示了第一个靶向BChE的选择性药效团模型，是开发选择性BChE抑制剂的一个有价值的工具，可能有利于AD的治疗[4]。BChE是已知的胃饥饿素水解酶，可调节食欲，利瓦斯替明可能通过抑制血浆BChE，抑制血浆胃饥饿素的降解，从而改善轻度至中度AD患者的食欲，进而控制患者体重。

2 BCHE与麻醉术后呼吸暂停的关系

使用琥珀胆碱后出现麻醉术后持续神经肌肉阻滞（Nerve muscle block， NMB）的患者通常携带BChE变异，酶活性降低或获得性BChE缺乏。遗传性BChE缺陷是由位于染色体3，3q26.1 -q26.2的BCHE基因在核苷酸165， 490， 692-165 ，555， 260之间的突变 （（MIM 177400）） 引起的[5]。

3 BCHE与肥胖和BMI的关系

世界范围内肥胖症的患病率正以惊人的速度增长，但治疗仍然有限。很多研究发现BChE的活性及其基因的多态性与肥胖的代谢特性有关。长期以来，BChE一直被认为是一种“孤酶”，除了在饮食或药物中代谢外源性生物活性酯外，没有任何特殊的生理作用。直到Cyntia Fadel-Picheth首次报道了BCHE等位基因与人体特征的关系，BChE活性已被证明与体重和体重指数 （Body mass and body mass index， BMI） 呈正相关。BMI分布不同的样本BCHE基因型与BMI之间的关系也不同，证实了BCHE在BMI测定中发挥作用的假设。

4 总结或展望

BCHE变异及BChE多态性与多种临床疾病密切相关。医疗技术的不断提升以及基础研究的不断投入，在临床中也应用得更广泛。在神经系统疾病AD治疗中已发现新的治疗前景;基因变异或酶失活引起麻醉术后神经肌肉阻滞和呼吸暂停尚无特效治疗方法，需要更加深入的研究。BCHE的突变位点和一些疾病的发病机制不甚清楚，BChE作为临床的酶学指标应用不够成熟，该酶还被设计成一些治疗药物疗效取得了肯定的结果。

参考文献

Ji， H.， et al.， Association of BDNF and BCHE with Alzheimer's disease： Meta-analysis based on 56 genetic case-control studies of 12，563 cases and 12，622 controls. Experimental & Therapeutic Medicine， 2015. 9（5）： p. 1831.

Delacour， H.， et al.， Butyrylcholinesterase deficiency. Ann Biol Clin， 2016. 74（3）： p. 279-285.

Lehmann， D.J.， C. Johnston， .， and A.D. Smith， Synergy between the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipoprotein E4 in late-onset confirmed Alzheimer's disease. Human Molecular Genetics， 1997. 6（11）： p. 1933-1936.

Roger， L.， et al.， BuChE-K and APOE epsilon4 allele frequencies in Lewy body dementias， and influence of genotype and hyperhomocysteinemia on cognitive decline. Mov Disord， 2010. 24（3）： p. 392-400.

5.Fiocco， A.J.， et al.， Influence of genetic polymorphisms in the apolipoprotein （APOE） and the butyrylcholinesterase （BCHE） gene on stress markers in older adults： A 3-year study. Neurobiology of Aging， 2009. 30（6）： p. 1001-1005.