失笑散加味联合米非司酮改善子宫内膜异位症痛经（寒凝血瘀证）的临床疗效及对血清血管内皮生长因子、前列腺素F2α、白介素-6水平的影响

邓丽娟

（广东省佛山市南海区妇幼保健院，广东 佛山528200）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）主要表现为继发性痛经及进行性加重，患者长期存在痛经、性交痛、非经期下腹痛等盆腔疼痛，严重影响患者生活质量［1］。EMT引起疼痛的机制尚不明确，临床治疗颇为棘手，西医主要采用激素、前列腺素合成酶抑制剂等药物对症处理。米非司酮是一种合成甾体类激素，可通过阻断孕酮的作用而促进异位的子宫内膜组织萎缩，在缩小子宫体积、缓解痛经等方面有一定疗效，停药后存在症状易反复发作、药物不良反应明显等弊端，且患者长期服药依从性差，单纯应用疗效不甚理想［2］。近年来，中医药在治疗EMT痛经方面积累了丰富的经验，失笑散出自《太平惠民和剂局方》，是活血化瘀、散结止痛的经典方剂，临床治疗痛经具有良好的镇痛效果［3］。本文选取102例EMT寒凝血瘀证痛经患者为研究对象，探讨失笑散加味方联合米非司酮治疗的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年7月至2019年2月佛山市南海区妇幼保健院中医科收治的102例EMT痛经患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组51例。对照组年龄21～45岁，平均（32.47±3.63）岁；病程1～5年，平均（2.74±0.32）年。观察组年龄20～45岁，平均（33.02±3.71）岁；病程1～5年，平均（2.80±0.27）年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断符合《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》中有关子宫内膜异位症的诊断标准［4］；中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中有关寒凝血瘀证的辨证分型标准［5］。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；出现盆腔包块、盆腔疼痛、不孕等临床症状；行经时腰腹疼痛，呈渐进性加重，可伴性交痛、非经期下腹痛，痛处固定拒按，四肢不温，畏寒，伴经血暗，有血块，月经量少；舌质紫黯，有瘀点或瘀斑，脉涩；子宫峡部、子宫骶骨韧带、后穹隆可见触痛性结节；子宫呈均匀性变大；自愿参与研究。

1.4 排除标准 原发性痛经者；合并子宫肌瘤、卵巢癌等妇科疾病者；妊娠及哺乳期女性；合并严重心、肝、肾、脑、恶性肿瘤、糖尿病、高血压病、急慢性感染性疾病、造血系统功能障碍者；有药物禁忌证者；同期正在参加其他临床研究者；近3个月服用相关药物者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予米非司酮治疗。米非司酮片（华润紫竹药业有限公司，国药准字H10950003）口服，每次6.25 mg，于月经第14日开始服用，每日1次，连续用药5 d。2个月经周期为1个疗程，连续用药3个疗程。

2.2 观察组 在对照组治疗基础上加用失笑散加味治疗。组成：生蒲黄15 g，五灵脂12 g，羌活10 g，桂枝20 g，黄芪20 g，当归15 g，白芍30 g，川芎15 g，三棱10 g，莪术9 g，桃仁15 g，红花15 g，生地黄15 g，吴茱萸15 g，甘草片6 g，生姜4片，大枣6枚。随症加减：疼痛甚者，加入川牛膝15 g，延胡索20 g，川楝子10 g，香附15 g；月经血块大者，加入醋没药4 g；气虚甚者，加入米炒党参15 g；四肢不温者，加入炮附片6 g（先煎）。每日1剂，2个月经周期为1个疗程，连续用药3个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①盆腔相关性疼痛改善情况：治疗前后采用视觉模拟量表（VAS）评估痛经、性交痛、非经期下腹痛等疼痛程度，分值为0～10分，评分越高表明疼痛越剧烈。②血清中血管内皮生长因子（VEGF）、前列腺素F2α（PGF2α）、白介素-6（IL-6）水平情况。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中 VEGF、PGF2α、IL-6水平，试剂盒购于上海邦景实业有限公司，严格按照说明书进行操作。

3.2 疗效评定标准 治愈：盆腔疼痛等临床症状消失，停药后连续3个月经周期未见复发；显效：临床症状明显改善；有效：症状有所好转；无效：未达到上述评定标准［5］。总有效率为治愈率、显效率及有效率之和。

3.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以例或百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 结果

（1）盆腔性疼痛评分比较 治疗后，观察组痛经、性交痛、非经期下腹痛等疼痛评分均明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组子宫内膜异位症痛经患者盆腔性疼痛评分比较（分，±s）

表1 两组子宫内膜异位症痛经患者盆腔性疼痛评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

组别 例数 时间 痛经 性交痛 非经期下腹痛观察组 51 治疗前 7.35±1.42 2.18±1.65 4.26±1.28治疗后 2.31±0.70△▲1.02±0.41△▲1.27±0.32△▲对照组 51 治疗前 7.28±1.53 2.22±1.59 4.31±1.22治疗后 4.63±1.20△1.54±1.13△2.48±1.05△

（2）血清 VEGF、PGF2α、IL-6水平比较 治疗后，观察组血清中VEGF、PGF2α、IL-6水平均明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组子宫内膜异位症痛经患者血清血管内皮生长因子、前列腺素F2α、白介素-6水平比较（pg/mL，±s）

表2 两组子宫内膜异位症痛经患者血清血管内皮生长因子、前列腺素F2α、白介素-6水平比较（pg/mL，±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

组别 例数 时间 VEGF PGF2α IL-6观察组 51 治疗前 223.35±52.74 324.43±25.69 68.37±14.28治疗后 70.93±22.07△▲158.31±13.06△▲15.24±8.75△▲对照组 51 治疗前 234.10±46.89 332.57±26.08 70.06±12.77治疗后 132.42±34.12△237.25±20.46△34.59±10.78△

（3）临床疗效比较 观察组治疗总有效率为92.16%，明显高于对照组的76.47%（P＜0.05）。见表3。

表3 两组子宫内膜异位症痛经患者临床疗效比较（例）

4 讨论

EMT痛经属于中医“癥瘕”“经行腹痛”等范畴，多因素体虚寒、饮食生冷，加之寒邪内侵，致使机体阳虚内寒，血得寒则凝，寒凝血瘀，冲任、胞宫失于温煦，加之离经之血阻滞胞宫、胞脉而发［6］。寒凝血瘀是痛经的关键病机，治疗宜活血消癥、温经散寒。失笑散由蒲黄、五灵脂组方，具有活血散结、消癥止痛之效。方中加入的羌活温肾升阳、祛风散寒、通络止痛；桂枝辛温，温通血脉、散寒止痛；黄芪微温，益气固本、益卫固表，防止外邪侵袭；当归、白芍、川芎、三棱、莪术、桃仁、红花行中有补，补中有动，增强养血活血、化瘀通脉之效；生地黄滋阴养血；吴茱萸辛热，祛风除湿、温中散寒；甘草健脾和中、调和诸药；生姜、大枣健脾和中。全方配伍，共奏益气温阳、散寒止痛、消癥通脉之效。本研究结果显示，观察组临床治疗总有效率明显高于对照组（P＜0.05），且盆腔疼痛缓解明显优于对照组（P＜0.05），表明失笑散加味联合米非司酮在提高治疗效果、减轻盆腔疼痛方面疗效显著，优于单纯米非司酮治疗。现代研究认为，失笑散能有效调节原发性痛经模型大鼠子宫组织中前列腺素水平，可提高外周血液中的β内啡肽（β-EP）水平，增强内源性镇痛作用［7］。庄婷婷等［8］研究认为，失笑散加味能改善子宫动脉血流，减轻血瘀证痛经。现代药理学研究表明，蒲黄的有效成分具有良好的消炎、镇痛作用，能显著减轻IL-6等炎症介质表达，降低炎症反应［9］。动物实验研究证实，蒲黄溶液在炎症痛大鼠的痛觉调节中有较为明显的镇痛作用，参与慢性痛的调节［10］；芍药的有效成分具有解痉镇痛作用，可通过减少子宫组织PGF2α含量而缓解子宫痉挛导致的腹痛，还可通过降低子宫组织Ca2+水平、升高一氧化氮（NO）水平而改善子宫内膜供血，缓解子宫痉挛导致的痛经［11］。当归、白芍提取物可通过抑制子宫收缩，调节血管舒缩物质，改善子宫供血，达到对原发性痛经的治疗作用［12］。

诸多研究认为，EMT痛经发生与子宫内膜的血管生成、前列腺素（PGs）合成、多种炎症介质有关。高浓度的VEGF可促使生成新生血管，诱导生成新的异位病灶［13］；高含量的PGF2α可引发子宫平滑肌强烈收缩，子宫强烈痉挛，导致子宫平滑肌血流减少，使子宫处于缺血、缺氧状态而产生疼痛；高水平的IL-6作为致炎因子，可诱发炎性反应，组织坏死，加重痛经［14］。本研究结果显示，治疗后观察组血清中VEGF、PGF2α、IL-6含量均明显降低（P＜0.05），表明失笑散加味联合米非司酮能够抑制异位子宫内膜组织血管生成，减少疼痛递质及炎症因子的释放，这可能是其收效良好的关键机制。由此推断，对子宫内膜的血管生成能力干预可以成为一个治疗EMT的新靶点。但鉴于本文样本量纳入有限，组方中药物对血清因子的调控机制尚需后期进一步的临床研究。