帕利哌酮与利培酮治疗老年精神分裂症的对照研究

蔡清艳，李洪毅，简 薇，阮 熙，王晓燕，欧阳艾莅

（成都市第四人民医院，四川 成都 610036 *通信作者：李洪毅，E-mail：412132904＠qq.com）

老年精神分裂症指年龄≥60岁的精神分裂症患者，有的是60岁之后首次发病，有的是病情反复发作或持续到60岁之后。调查显示，欧洲与中国60岁以上人群精神分裂症患病率分别为3.2‰、9.88‰［1］，提示中国的老年精神分裂症患者较多。由于老年患者肝血流下降，氧化酶活性降低，中毒的风险增加，对神经阻滞剂的耐受性下降，副反应发生率增高，合并症增多，药物相互作用的风险明显增加［1-2］。故为老年精神分裂症患者寻找安全有效的抗精神病药物非常重要。帕利哌酮缓释片是非典型抗精神病药物，主要用于精神分裂症的治疗。有研究显示，帕利哌酮缓释片可有效控制成年精神分裂症患者的精神症状，改善其社会功能和睡眠质量［3-5］；一项荟萃分析显示，帕利哌酮缓释片与利培酮对成年精神分裂症患者的疗效存在差异［6］；Madhusoodanan等［7］研究显示，帕利哌酮缓释片对老年精神分裂症安全有效。但目前关于帕利哌酮治疗老年精神分裂症的研究仍较少［8］。有研究显示，帕利哌酮与利培酮或奋乃静对老年精神分裂症的疗效相当［9-10］，但此两项研究样本量较小且观察时间较短。本课题组采用前瞻性对照研究方法，比较帕利哌酮缓释片与利培酮对老年精神分裂症患者的短期及长期疗效，为老年精神分裂症的药物治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

以2014年3月-2015年12月在成都市第四人民医院就诊的老年精神分裂症患者为研究对象。纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）精神分裂症诊断标准；②阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）总评分≥60分；③年龄60～80岁；④无交流障碍，能与医务人员沟通；⑤患者与其监护人同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准：①有严重躯体疾病等影响药物滴定的患者；②入组前血糖不稳定或控制不佳的糖尿病患者；③严重冲动或自伤者。终止或退出标准：①依从性差，连续不按医嘱服药48 h以上或未按医嘱服药3次以上；②治疗期间因病情变化危及生命而需电疗者；③出现不能耐受的副反应或无法按规定方案继续治疗者；④失访者。符合纳入标准且不符合排除标准共126例，采用计算机随机法分为帕利哌酮组和利培酮组各63例。本研究经成都市第四人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

帕利哌酮组口服帕利哌酮缓释片（芮达，西安杨森制药有限公司，本研究使用了2种规格：3 mg／片和6 mg／片）治疗，起始剂量 3～6 mg／d，根据病情渐加至6～12 mg／d；利培酮组口服利培酮片（维思通，西安杨森制药有限公司，1 mg／片）治疗，起始剂量0.5～1 mg／d，根据病情渐加至3～6 mg／d。两组疗程均为180天。整个治疗期间禁用其他抗精神病药与电疗，可合并使用苯海索和各种镇静催眠药。

1.3 评定工具及方法

采用阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评定精神症状。PANSS共30个项目，采用1分（无）～7分（极重度）7级评分法，各项目评分之和为PANSS总评分，总评分越高，精神症状越严重。采用副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评定不良反应。所有患者分别于基线期、治疗第 1、2、4、8、12周末及180天时在安静的检查室由经过统一培训的两名精神科主治医师进行PANSS和TESS评定，每次评定耗时约35 min。量表评定一致性Kappa系数＞0.8。于基线期、治疗第4、12周末及180天时行肝功和心电图检查。

1.4 临床疗效判定

以PANSS总评分减分率评定临床疗效。减分率=（治疗前总评分-治疗后总评分）／（治疗前总评分-30）×100%，减分率≥75%为痊愈，50%≤减分率＜75%为显效，25%≤减分率＜50%为有效，减分率＜25%为无效。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）／总例数×100%，总显效率=（痊愈例数+显效例数）／总例数×100%。

1.5 统计方法

用EpiData 3.1录入数据，采用SPSS 18.0进行统计分析。计量资料以（x—±s）表示，两组各治疗时点PANSS评分比较采用重复测量方差分析；计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，当出现超过1／4个格子的理论频数＜5时，采用Fisher精确检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

共107例完成研究。帕利哌酮组脱落9例，共54例完成研究；年龄60～79岁，平均（65.56±4.71）岁；男性17例，女性37例；利培酮组脱落10例，共53例完成研究；年龄60～79岁，平均（66.55±4.75）岁；男性18例，女性35例。两组年龄、性别、脱落率比较差异均无统计学意义（t=0.983，P=0.328；χ2=0.075，P=0.784；χ2=0.062，P=0.803）。

2.2 两组PANSS评分比较

从治疗第1周末起，帕利哌酮组各治疗时点PANSS总评分与基线期比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；从治疗第2周末起，利培酮组各治疗时点PANSS总评分与基线期比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组各治疗时点PANSS总评分比较，差异均有统计学意义（F组间=6.845，P组间=0.01；F时间=115.096，P时间＜0.01；F交互=4.739，P交互＜0.01）。见表1。

表1 两组PANSS评分比较（x—±s，分）

2.3 两组临床疗效比较

治疗第8周末，帕利哌酮组与利培酮组总有效率分别为92.59%、77.36%，差异有统计学意义（P=0.027）。治疗第12周末，帕利哌酮组总显效率为85.19%，痊愈率为70.37%；利培酮组分别为67.92%、50.94%，两组总显效率与痊愈率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。治疗第180天时，帕利哌酮组与利培酮组总有效率、总显效率及痊愈率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，帕利哌酮组发生锥体外系副反应（Extrapyramidal symptoms，EPS）5例（9.26%），利培酮组13例（24.53%），两组差异有统计学意义（P=0.035）；两组体位性低血压和嗜睡发生率差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表3。基线期，帕利哌酮组和利培酮组肝功正常分别为52例、51例，治疗期间，帕利哌酮组出现肝功异常0例，利培酮组5例（9.80%），差异有统计学意义（P=0.027）。基线期，帕利哌酮组与利培酮组心电图正常者分别为42例、39例，治疗期间，帕利哌酮组出现心电图异常6例（14.29%），利培酮组7例（17.95%），差异无统计学意义（P=0.654），帕利哌酮组均为心动过速，利培酮组4例心动过速，2例T波异常，1例QTC间期稍延长。

表3 两组EPS、体位性低血压、嗜睡发生率比较［n（%）］

3 讨 论

帕利哌酮缓释片是目前国内治疗精神分裂症一个较新的药物，有研究显示，成人精神分裂症患者服用利培酮或其他抗精神病药无效或不能耐受时，换用帕利哌酮缓释片可能会获得更好的结局［6，11］，但在老年精神分裂症患者中的相关研究很少。

本研究结果显示，治疗第8周末，帕利哌酮组总有效率高于利培酮组（P=0.027），治疗第12周末及180天时，帕利哌酮组总有效率、总显效率和痊愈率均高于利培酮组（P均＜0.05），提示帕利哌酮的疗效优于利培酮。既往研究［9，12］显示，帕利哌酮缓释片与利培酮对老年精神分裂症的疗效相当，与本研究结果不一致，也与在成人精神分裂症中的研究结果不一致［6］，这可能与样本量和观察时间的差异有关。本研究结果显示，治疗1周后，帕利哌酮组PANSS总评分即低于基线期，而利培酮组从治疗第2周末起与基线期差异才有统计学意义，提示帕利哌酮起效更快。司天梅等［13］在帕利哌酮缓释片临床用药指导意见中指出，治疗急性精神分裂症患者，与安慰剂相比，帕利哌酮缓释片各剂量组的PANSS评分在第4天就有改善；Meltzer等［14］的研究也显示，帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症在第4天即可起效。虽然口服利培酮后的代谢产物之一是具有活性的帕利哌酮，但本研究显示口服利培酮与帕利哌酮的疗效存在差异，其原因可能是口服利培酮后仅60%～70%的利培酮被分解代谢为帕利哌酮及其他无活性物质，血液中仍存在游离的利培酮，而利培酮较帕利哌酮有更高的亲脂性［15］，更易透过血脑屏障，脑组织中利培酮的浓度远高于帕利哌酮，所以患者服用利培酮后发挥抗精神病作用的仍主要是利培酮而不是其活性代谢产物帕利哌酮。

本研究结果显示，帕利哌酮与利培酮治疗老年精神分裂症的不良反应有差异也有相似。帕利哌酮组EPS发生率低于利培酮组（P=0.035），与Suzuki等［9］研究结果一致，也与针对成人精神分裂症的研究结果一致［16］。帕利哌酮组肝功异常者少于利培酮组（P=0.027），与边云等［17］的研究结果一致，其原因可能是帕利哌酮极少经肝脏代谢［18］。嗜睡及体位性低血压的发生率两组差异无统计学意义，与Leucht等［19］的Meta分析结果不一致，后者显示帕利哌酮组的嗜睡及体位性低血压发生率低于利培酮组，这可能与研究对象的差异有关。该Meta分析纳入的研究对象排除了以阴性症状为主的患者，同时又包含了分裂样的患者，而本研究对象仅为精神分裂症，同时未排除以阴性症状为主的患者。两组心电图异常发生率差异无统计学意义，与刘栋梁等［20］研究结果一致。

综上所述，帕利哌酮与利培酮均能改善老年精神分裂症患者的精神症状，但前者起效更快，疗效更佳，不良反应更少。本研究存在一定局限性：样本量较既往类似研究偏少，未进行多中心研究，未将首发与非首发患者进行分层分析。今后可进行更大样本的、设计更严谨的多中心研究以进一步验证本研究结论。