不同频率重复经颅磁刺激对脑卒中后认知障碍患者的影响

丁巧方，李哲，郭钢花 ，关晨霞，乐琳，郝道剑，李颖，范家宏，梁英姿，刘绵绵

脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是脑卒中患者常见的并发症，患者可在发病后3个月内出现不同程度的认知功能损害[1]，可增加抑郁症和冷漠的发生率，严重影响卒中患者的康复训练进程及其生活质量[2-3]。近年来，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作为一种新型无创的神经电生理刺激技术逐渐应用于改善脑卒中患者的认知功能[4]，本研究团队关晨霞等[5]研究证实rTMS用于改善认知功能是安全有效的。基于上述背景，本研究评估了高频、低频及其联合刺激对PSCI患者认知功能及生活独立性(functional independence measure，FIM)的临床疗效，并对该研究人群进行了治疗后的随访以追踪远期治疗价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年8月～2018年9月在我院收治的脑卒中患者60例，纳入标准：①有明确脑卒中病史并符合WHO对脑卒中的定义，且头颅CT或MRI检查证实；②年龄18～65岁，首次发病，病程<3个月，右利手；③存在认知障碍且中文版蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)评分<26分；④无严重视力、听力障碍，能配合完成相关评定和检测；⑤发病前无明显认知障碍及酗酒史；⑥患者或家属签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。排除标准：①失语症、病情不稳定或其他严重躯体疾病；②体内有金属异物或植入体内电子装置、颅骨缺损、孕妇或哺乳期患者；③既往有癫痫发病史。60例患者根据就诊顺序按数字表法随机分为高频组、低频组、联合组、对照组，每组15例。低频组和对照组各1例患者分别于治疗2周和随访时因院外接受其他相关治疗而脱失，至随访结束，共58位患者完成该项研究。4组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

1.2 方法 4组患者均给予基础药物治疗及康复训练：①药物治疗：控制血压、血糖、调脂及改善循环等对症治疗；②常规训练：物理治疗、作业治疗、日常生活活动能力训练等方法；③认知训练:根据患者入院时认知评定结果给予相应康复训练，如记忆力、注意力、定向力、视空间与执行能力等。康复训练1次/d,30min/次，6次/周，治疗2周。4组患者在上述治疗基础上辅以rTMS治疗，使用CCY-Ⅱ型磁场刺激仪，选择直径70mm的圆形线圈，磁场强度为诱发拇短展肌运动阈值的80%，最大场强为3T,刺激强度为110%运动阈值(motor threshold，MT)。高频组患者给予5Hz刺激患侧大脑20min；低频组患者给予1Hz刺激健侧大脑20min；联合组在患侧大脑5Hz高频磁刺激兴奋10min后继续健侧1Hz刺激15min；对照组给予假刺激。高频组刺激患者患侧大脑额叶背外侧区(dorsolateral prefrontal cotter，DLPFC)[6]；低频组刺激患者健侧大脑额叶背外侧区；伪刺激组作为3个rTMS治疗组的空白对照组，在常规康复治疗基础上将刺激仪线圈平面与患者头皮表面垂直呈90°放置[7]，形成假刺激，患者可闻及固定频率的“啪嗒”声，但并无治疗效果。注意线圈平面与患者头部接触点相切，告知其保持放松状态，减少刺激位点移位带来的干扰。6次/周，治疗2周。在治疗过程中及治疗结束后由专业治疗师严密观察患者有无头疼、耳鸣、癫痫等，如有发现立即停止治疗。

表1 4组患者一般资料比较

1.3 评定标准 在治疗前、治疗2周及治疗结束后第8周随访时对4组患者分别进行以下评定，评定均由相关资深治疗师完成，评定者不参与治疗。①MoCA评分[8]：临床上用于筛查认知障碍最常用的量表之一，总分30分，受教育年限≤12年时评分后加1分，分数≥26分认知功能正常；②听觉事件相关电位P300检测：P300波幅代表大脑对外界信息的感知，潜伏期主要反映对外界刺激的辨别及速度，是客观真实评价认知功能改变的电生理重要指标[9-10]，P300潜伏期明显延长、波幅缩短均提示不同程度的认知功能损害[11]。采用MEB-9404C型肌电图与诱发电位仪，保持电极与皮肤间阻抗<5 KΩ，按照国际脑电学会推荐的10～20系统放置电极，选用Oddball听觉刺激模式，通过耳机将靶刺激(2000Hz)与非靶刺激(1000Hz)以1：4的概率随机传递至受试者双耳，嘱其默数靶刺激出现次数。刺激强度为75dB，间隔1s,叠加300次，记录靶刺激引出的P300潜伏期及波幅。重复测试3次，取最佳数值。③功能独立性评定(functional independence measure，FIM)量表：FIM包含了运动和认知两方面的内容。最高分126分，运动功能91分、认知功能35分，评分标准参照相应手册[12]。

2 结果

治疗前，4组患者MoCA量表评分差异无统计学意义。治疗2周和随访8周后，高频组、低频组和联合组MoCA量表评分均明显高于治疗前及对照组(P<0.05)，且联合组更高于低频组和高频组(P<0.05)，低频组和高频组比较差异无统计学意义；对照组治疗前后各时间点比较差异无统计学意义。见表2。

表2 4组患者MoCA量表评分治疗前后各时间点比较 分，

与治疗前及对照组比较，aP<0.05；与低频组及高频组比较，bP<0.05

治疗前，4组患者P300指标差异无统计学意义。治疗2周和随访8周后，高频组、低频组和联合组潜伏期均明显低于治疗前及对照组(均P<0.05)，波幅明显高于治疗前及对照组(均P<0.05)，对照组治疗前后各时间点比较差异无统计学意义。治疗后各时间点，联合组潜伏期更低于低频组和高频组(P<0.05)，联合组波幅更高于低频组和高频组(P<0.05)，低频组和高频组比较差异无统计学意义。见表3。

治疗前，4组患者运动、认知功能评分和FIM总分差异无统计学意义。治疗2周后，联合组认知功能评分和FIM总分比对照组更高(均P<0.05)。8周随访后，低频组潜伏期低于对照组，波幅和认知功能评分更高(均P<0.05)；联合组潜伏期比高频组更低、波幅更高，且运动功能评分高于低频组和高频组(均P<0.05)；高频组和联合组运动功能高于治疗前，且FIM总分比治疗2周时更高(均P<0.05)，2组运动、认知功能评分和FIM总分均高于对照组(均P<0.05)；低频组和对照组FIM总分高于治疗前(均P<0.05)。见表4。

3 讨论

Khedr等[13]在2014年首次对卒中后非流利性失语症患者进行了双侧半球经颅磁刺激，其研究结果证实：经抑制性刺激治疗后再给予皮质兴奋性刺激，失语症患者言语功能得到明显改善。基于目前国内尚无学者将双侧刺激进行研究，因此，本实验将高、低频磁刺激联合应用与单一高、低频磁刺激进行综合对比，并对治疗效果进行追踪，观察PSCI患者认知功能及生活能力的短期及长期影响。

表3 4组患者P300潜伏期和波幅治疗前后各时间点比较

与治疗前及对照组比较，aP<0.05；与低频组及高频组比较，bP<0.05

表4 4组患者FIM量表评分比较 分，

与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05；与低频组比较，cP<0.05；与高频组比较，dP<0.05;与治疗2周时比较，eP<0.05

Cotelli[14]和何予工等[15]分别对脑梗死患者及梗死后非痴呆型血管性认知功能障碍患者进行rTMS干预治疗，证明rTMS可改善患者学习记忆能力及MoCA评分。廖亮华[16]将高频rTMS和低频rTMS对脑梗死患者进行研究，结果提示该2组单一磁刺激均可使P300潜伏期缩短，波幅增高。上述实验结果与本研究结果基本一致，本研究发现，联合刺激治疗较单一频率磁刺激治疗的患者MoCA评分及FIM认知功能评分在治疗2周时即有显著疗效，且随着时间的推移，该组患者FIM总分得到了明显提高。因此，本研究得出如下结论：联合磁刺激治疗对认知功能及生活独立性的疗效比单一频率磁刺激治疗出现早且持续效应显著。

患者一侧大脑半球受损后，左、右半球间的功能失衡，出现患侧半球兴奋性降低，健侧增高，基于大脑半球间的竞争模式，健侧大脑半球可通过半球间抑制效应增加患侧大脑半球的兴奋性来助其建立新的神经回路[17]，并促使左、右半球激活模式正常化[18]。综上所述，本研究联合磁刺激治疗正是通过提高患侧皮质兴奋性以及健侧的抑制作用来调节半球间竞争的模式，高频rTMS通过放大低频rTMS的抑制作用[19]产生了更持久的生物学效应，从而提高患者认知功能及生活独立能力。rTMS有效的治疗机制可能还包括：通过调节局部脑区血流量、改善神经元兴奋性以减轻钙超载对脑的损伤[20-21]，利用脉冲磁场改变中枢神经系统皮层神经细胞的膜电位，影响脑内代谢和神经电活动[22]；通过调节受体、蛋白的表达，促进突触间的可塑性并重建皮层功能区[23-24]。

Carey等[25]使用15min低频rTMS治疗前用10min 6Hz高频磁刺激预处理对缺血性脑卒中患者进行了上述研究参数的安全分析，发现美国国立卫生研究院中风量表、贝克抑郁量表第二版等量表评分均未受影响，证明该实验参数是安全有效的。由于本研究总体治疗时间短，刺激频率低，在研究过程中未出现头痛、耳鸣等不良反应[26]。

综上所述,经颅磁刺激的联合使用对于改善PSCI患者的认知功能及远期生活能力是显著有效的。我们下一步将继续研究不同频率磁刺激下，用认知评定量表对患者各分项认知功能进行评定的改善情况，以便为临床评定提供更清晰的思路指导。