医疗机构制剂复方威麦宁胶囊的急性毒理实验研究

曲靖市第一人民医院，云南 曲靖 655000

金荞麦具有清热解毒、排脓祛痰之功效，常用来治疗肺痈肿等各种肺部疾病[1-2]。研究表明金荞麦具有明显的抑制癌细胞生长的作用，从其根茎中提取的威麦宁是抗癌活性物质[3-4]。在此基础上研制出用于治疗肿瘤的国家二类新药—威麦宁胶囊。复方威麦宁胶囊是威麦宁胶囊的基础上再加入另外两种抗肿瘤活性药绞股蓝和岩白菜素。全方以祛邪为主，兼以扶正，金荞麦以涤痰、化瘀、清热，化解体内毒邪，再佐以绞股蓝补虚药物，扶固正气，并助力驱邪，使正气得安，邪气不留；岩白菜素以抗炎抗菌、镇咳祛痰平喘，从整体调节机体的病理状态[5-8]。为确保复方威麦宁胶囊临床应用的安全性，对其进行急性毒理实验研究，以期为临床进一步推广应用提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 受试药物 复方威麦宁胶囊(批号：2017 1223，曲靖市第一人民医院)；羧甲基纤维素钠(CMC-Na，批号：20140520，国药集团化学试剂有限公司)。

1.1.2 供试品配制 取一定量的受试药物，加少量0.5% CMC-Na溶液搅拌均匀，再加入0.5% CMC-Na溶液至所需体积，用磁力搅拌器搅拌，配制成浓度为0.4 g/mL的供试品溶液。保存条件：常温。

1.1.3 阴性对照配制 取一定量的CMC-Na，加入纯水溶解，配制成浓度为0.5% 的CMC-Na溶液。保存条件：2～8 ℃。

1.1.4 实验动物 SPF级SD大鼠，雌雄各半，体重(180±20)g，由上海西普尔—必凯实验动物有限公司提供。动物生产许可证：SCXK(沪)2013-0016，动物质量合格证：20130016002182。饲养条件：昼夜明暗交替时间：12 h/12 h，最小换气次数：≥15次/h，温度：20.0～24.9 ℃，最大日温差：≤ 4 ℃，相对湿度43.5%～55.6%。

1.2 实验方法

1.2.1 剂量设计 本供试品临床上规格为0.35 g/粒，每日服3次，每次4～5粒或遵医嘱，约口服4.2～5.25 g/d，成人按60 kg计算，临床剂量约为70～87.5 mg/kg；本供试品可配制的最大可用于大鼠给药的浓度约为400 mg/mL，按最大给药体积20 mL/kg/次，给药当天共给药3次，给药剂量为24 g/kg，约为临床剂量的274倍。

1.2.2 动物分组及剂量 雌、雄动物分别按体重进行均衡分为阴性对照组和复方威麦宁组，每组20只，雌雄各半，于D-1进行分组，分组后雌雄动物体重不超过各自平均体重的20%。具体分组及剂量信息见表1。

表1 实验动物分组及给药

注：本实验中给药日为试验第1天(D1)，给药前1天为(D-1)，依次类推。

1.3 各种指标的检测频率和方法

1.3.1 临床观察 给药日每次给药前和给药后1 h内观察1次；非给药日每天上午下午各观察1次。

1.3.2 体重 所有动物在给药前(D-1)进行1次称重用于动物分组，D1、D2、D7、D14各称重1次。体重称量在上午进行。

1.3.3 摄食量 所有动物在D2、D7、D13上午测定饲料添加量，添加后24 h测定饲料剩余量。计算各组平均摄食量，平均摄食量=(该组添加量-该组剩余量)/该组动物数。

1.4 组织病理学检查 给药后D15解剖大鼠，解剖后观察动物的心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的组织变化进行检查，并记录所有异常改变。

1.5 统计学方法 用SPSS 13.0对数据进行统计分析。结果以均数加减标准差(Mean±SD)表示。对体重数据用Levene’s检验方法进行方差齐性检验。若方差不齐(P≤0.01)，根据 Welch检验结果判断总体差异是否有统计学显著意义；以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 给予复方威麦宁胶囊粉末大鼠反应情况 复方威麦宁胶囊对动物的一般毒性表现不明显。见表2。

表2 复方威麦宁急性毒性实验观察结果

注：“—”代表正常。

2.2 单次给药毒性试验体重变化情况 与阴性对照组比较，复方威麦宁组雄性动物在给药后D2、D7、D14体重降低，统计学差异显著(P<0.05)，复方威麦宁组雌性动物给药后体重未见明显异常。见表3。

2.3 单次给药毒性试验摄食量变化情况 CMC-Na组和复方威麦宁组动物给药后D2、D7和D13摄食量均未见明显异常。见表4。

2.4 组织病理学检查 由图1、图2可知，给药后所有动物体表及各主要器官检查均未发现明显的形态学异常。

检测时间组别 雄性CMC-Na组 雄性复方威麦宁组 雌性CMC-Na组 雌性复方威麦宁组 D-1198.8±4.6198.7±4.6186.9±4.2187.0±3.8D1179.8±5.7178.3±4.9169.5±4.4170.3±4.4D2204.4±5.5 186.3±9.7∗185.7±3.4180.0±12.8D7245.1±7.2 222.9±14.2∗202.4±6.8196.9±13.6D14308.3±9.9 289.0±10.3∗226.4±9.3228.1±21.1

注：与 CMC-Na组比较，*P<0.05。

检测时间组别 雄性CMC-Na组 雄性复方威麦宁组 雌性CMC-Na组 雌性复方威麦宁组 D230.81±0.765531.12±3.76326.58±1.89529.15±3.687D732.01±1.64525.56±3.56019.93±2.29722.26±3.371D1337.92±1.34634.11±1.53429.31±5.47323.05±5.523

3 讨论

肺癌(Carcinoma of the lungs)是各种恶性肿瘤中发病率最高的一种。虽然目前对肺癌的诊断及治疗等方面进行了不少改进，但肺癌病死率仍急速攀升，而且总体生存率仍然相当低。世界范围内肺癌5年相对生存率仅18.1%，我国肺癌5年生存率仅为16.1%[9]。据数据显示我国每年肺癌新发病例约70.5万人次，死亡病例约56.9万[10]。早期手术是肺癌根治的唯一手段，但在大部分的患者就诊时已属晚期，失去手术机会，放疗和化疗成为了主要的治疗手段，但放、化疗也因毒副作用而降低患者的生存质量。即使行肺癌完全切除手术，但术后转移是导致肿瘤死亡的主要原因。

中医药治疗肺癌具有增强放、化疗疗效，减少放、化疗的不良反应，改善患者生存质量，延长患者生存时间等优势，已成为目前肺癌防治中主要组成部分[11-12]。大量的临床文献表明，中西医结合治疗已成为肺癌临床治疗的主流[13-15]。中医学认为肺癌的主要病理基础为正气虚损、邪毒侵犯、脏腑气血阴阳失调，其发生与痰、虚、瘀、毒等密切相关，因此中医治疗肿瘤的原则是“扶正培本，清热解毒”[16-18]。复方威麦宁胶囊其功效为祛邪扶正、清热解毒、活血化瘀、消瘀散结、镇咳祛痰。在医院临床上应用了近十年，主要用于治疗肿瘤及呼吸系统感染等疾病，其功能定位为肺癌辅助治疗药，能改善患者症状，增强人体免疫功能(扶正)等方面的作用。本研究结果表明其灌胃量相当于临床成人每日常用(0.088 g/kg)的272倍时，未出现大鼠中毒或死亡情况，无法测出LD50，表明复方威麦宁胶囊无明显毒性。观察期内雄性大鼠体重较正常组增长略微缓慢，其余未见明显异常。观察期结束后解剖病例检查未发现脏器肿大、萎缩、坏死等异常现象。综上所诉，复方威麦宁胶囊未见明显毒理反应，该药是安全可靠的。