连续性肾脏替代治疗时机选择对脓毒症急性肾损伤患者预后的影响

杨婷婷 周瑞祥 姚慧 彭丽清

武汉市第一医院重症医学科，武汉 430022

脓毒症指的是机体因严重感染引起的一种全身性炎症反应综合征，在其发生发展中，炎症介质、细胞因子等多种因子参与，使患者出现脏器功能障碍及休克症状[1]，因此近年来脓毒症已被重新定义为严重感染后机体炎症状态失调导致的一系列器官功能障碍[2]，尽管抗感染及对症治疗的手段技术有了长足进步，但脓毒症的发病率及病死率仍居高不下[3]。急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）是脓毒症患者常见的严重并发症，重症监护室内肾损伤的患者中高达50%是由脓毒症引起，并且这种并发症的死亡率极高[4]。AKI 早期具有可逆性，因此早干预是降低患者死亡率的关键。连续性肾脏替代治疗（Continuousrenal replacement therapy，CRRT）能够有效清除AKI、全身炎症反应综合征等患者血液中多余水分和有毒物质，纠正酸碱、水电解质的紊乱，促进肾功能恢复[5]。本次研究针对脓毒症合并AKI 患者的CRRT 的治疗时机对患者预后的影响进行分析，旨在提高临床的治疗效果，现相关情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准和排除标准

入组标准：1）符合2014 版中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南标准明确脓毒症诊断[6]；2）符合改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南关于AKI 的相关诊断标准[7]，7 天内血清肌酐升高超过基线水平1.5 倍，48 h 内血肌酐升高超过26.5 mol/L，连续6 小时尿量小于0.5 mL/（kg·h）；3）具有严重的酸碱、水、电解质失衡，组织器官水肿，代谢产物堆积，恶性高热，中毒等症状，需进行CRRT 治疗。

排除标准：1）年龄≤18 岁；2）终末期肾病或慢性肾衰竭需要进行维持性透析治疗者；3）既往接受肾脏替代治疗者；4）合并恶性肿瘤者、严重代谢性疾病、血液系统疾病，无法耐受或中断CRRT 治疗者。

1.2 AKI 分级

Ⅰ级：48 h 内血肌酐升高超过0.3 mg/dL 或增加50%～199%，连续6小时尿量小于0.5 ml/（kg·h）；Ⅱ级：48 h 内血肌酐增加200%～300%，连续12小时尿量小于0.5 ml/（kg·h）；Ⅲ级：48 h 内血肌酐增加超过300%，＞4.0 mg/dL 或急性上升0.5mg/dL，连续24 小时尿量小于0.3 ml/（kg·h）或无尿持续12 h。

1.3 分组

按照纳入和排除标准选择我院重症医学科于2015 年12 月至2019 年1 月期间收治的脓毒症合并AKI 接受CRRT 的患者142 例。将所有患者随机分为早期组71 例和晚期组71 例，早期组中男性44 例，女27 例，年龄为35～74 岁，平均年龄（58.1±7.2）岁，感染原因：重症细菌性肺炎28 例、急性化脓性胆道感染12 例、急性弥散性腹膜炎12例、消化道穿孔10 例、泌尿系统感染6 例、其他感染3 例，AKI 分级Ⅰ级35 例、Ⅱ级例21、Ⅲ级15 例；晚期组中男性42 例，女29 例，年龄为33～77 岁，平均年龄（59.6±6.8）岁，感染原因：重症细菌性肺炎26 例、急性化脓性胆道感染14 例、急性弥散性腹膜炎10 例、消化道穿孔11 例、泌尿系统感染8 例、其他感染2 例，AKI 分级Ⅰ级33例、Ⅱ级例22、Ⅲ级16 例，两组患者的性别、年龄、发病原因及AKI 分级比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究通过本院伦理委员会批准，并获得所有患者及家属自愿签署知情同意书。

1.4 治疗方法

所有患者均积极进行抗感染治疗，并根据患者的症状给予对症支持治疗，早期组患者在进入ICU 24h 内进行CRRT，晚期组患者在进入ICU 48h后开始CRRT。均采用颈内静脉或股静脉留置导管，采用静脉-静脉血液滤过模式治疗，过滤器为AFE-10S，根据不同患者的情况可选择进行血浆置换或者血液灌流，血流量为200～220mL/min，置换液流量 20～30 mL/（kg·h），对于无出血风险的患者给予低分子肝素抗凝，使患者的活化部分凝血活酶时间保持在50～70 s，对于有出血风险的患者采用枸橼酸抗凝，根据患者的Ca2+浓度调整枸橼酸用量。所有患者首次治疗时间＞72h，之后每日或隔日进行CRRT，8～12h/次。

1.5 观察指标

对比两组患者的预后转归情况，包括住ICU时间、CRRT 治疗时间、60 d 肾功能恢复率、28 d死亡率。并对不同预后的患者的性别、年龄、发病原因、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）、尿量、平均动脉压（MAP）、急性生理与慢性健康Ⅱ评分（APACHE Ⅱ评分）、序贯器官衰竭评分(SOFA)等情况进行风险因素分析。

1.6 统计学分析

采用SPSS21.0 统计软件对本临床研究的所有数据进行分析，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，并采用t 检验，多组间比较采用方差分析，对可能影响脓毒症合并AKI 患者CRRT 治疗预后的因素进行Logistic 多因素回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者预后转归对比分析

本组研究中共有66 例患者在28d 内死亡，死亡率为46.5%，有55 例患者在治疗后60d 肾功能恢复，恢复率为38.7%，有21 例患者进展为慢性肾衰竭，需要长期进行肾脏替代治疗。其中两组患者给予CRRT 的治疗时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但早期组的患者的住ICU 的时间以及28 d 的死亡率均显著低于晚期组患者，而肾功能恢复率显著高于晚期组患者，差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

2.2 不同预后患者基本情况对比分析

以28d 的生存率作为预后的评判标准，将存活的76 例患者纳入预后良好组，将死亡的66 例患者纳入预后不良组，对可能影响患者预后的相关因素进行对比分析后得到：不同预后组患者在性别、年龄、原发疾病、合并基础疾病情况、BUN 和MAP水平等因素间差异均无统计学意义（P＞0.05），但不同预后的患者的AKI 分期、SCR、Cys-C、尿量及SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分之间，差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表1 两组患预后转归比较（±s，n/%）

表1 两组患预后转归比较（±s，n/%）

表2 不同预后患者的基本情况比较（n/%）

2.3 影响患者CRRT 预后的Logistic 多因素分析

对不同预后组间存在统计学差异的因素进行Logistic 多因素分析后得到，治疗时机、SOFA 评分及AKI 分级是影响脓毒症合并AKI 患者CRRT治疗28d 生存率的相关危险因素（P＞0.05），CRRT开始治疗越晚、治疗前SOFA 评分越高、AKI 分级越高，患者的死亡风险越高。详见表3。

3 讨论

脓毒症合并AKI 是一种常见的严重临床综合症，其死亡率高，本研究中所有患者的死亡率高达46.5%，与其他研究结果保持一致[8]。随着对疾病的认识和深入研究发现，脓毒症发生AKI 主要具有以下发生机制[9]，1）炎症因子影响，机体的无法控制的炎症状态，导致免疫复合物的产生进而损伤肾脏；2）导致肾脏的血流动力学紊乱，引起肾脏缺血缺氧性损伤；3）肾脏缺血缺氧恢复血供后的缺血再灌注损伤，会加剧肾脏的氧化应激反应和炎症状态；4）脓毒症患者机体内毒素造成的细胞凋亡作用，加速机体细胞凋亡，影响正常肾小球细胞；5）内毒素进入患者循环系统造成血管内皮功能障碍，影响凝血功能障碍，通过生成微血栓损伤肾脏。因此对于脓毒症合并AKI 的患者大多病情危重，需要及时解除机体内环境的紊乱。

从机制看，CRRT 能够通过高流量血液滤过、吸附手段，连续缓慢的清除机体的水分及溶质，清除炎症介质[10]，此外CRRT 能够有效缓解脓毒症症状，减轻患者的疾病负荷和脏器功能的损伤[11-12]，因此CRRT 逐渐成为脓毒症、急性肾衰竭和多器官功能衰竭患者的主要治疗方法，在临床的应用越来越广泛，但目前尚无统一的治疗标准和规范。

传统观念认为当患者出现AKI 时通过体液增多能够增加尿量而保护肾脏功能，从而改善预后[13]，但大量研究发现[14]，体液过量的患者较体液正常的患者相比，死亡率增加3 倍，此外还有研究发现，AKI 患者出现体液过量会导致肾脏功能延迟恢复，考虑体液过量时内脏水肿会引起腹腔内高压进而损伤肾脏组织，同时全身性水肿会导致机体组织结构的血供氧供不足，造成微循环系统障碍进而引起多器官功能障碍[15]，此外由于体液增加，血液稀释后肾脏标志物水平变化减缓，造成AKI的诊断和分级的误差也是引起患者不良预后的原因[16]。对于脓毒症，需要通过抗感染、抗炎症以及早期体液复苏等多个环节进行治疗，其中抗感染及体液复苏被认为是改善患者结局的重要措施，过多的体液复苏也是造成体液过量的重要因素[17]。Mate 分析也发现[18]，推迟CRRT 的治疗时间容易导致患者的整体病情加重，甚至肾功能不可逆的进展，导致病死率增加。

本次研究以进入ICU 后开始CRRT 的时间分组，分为早期及晚期的CRRT 组，结果证实早期治疗组患者整体预后优于晚期组，早期组患者住ICU 时间以及28 d 的死亡率均显著低于晚期组患者，而肾功能恢复率显著高于晚期组患者，差异均具有统计学意义（P＜0.05），结果与既往研究结果相似[19]。由此可见，对于脓毒症合并AKI 的患者早期的CRRT 能够帮助患者及时纠正机体的紊乱。

此外，本次研究对影响患者预后的危险因素分析后得到，治疗前SOFA 评分及AKI 分级也是影响患者预后的危险因素，考虑SOFA 评分不仅能够反映患者的器官功能衰竭的数量，对严重程度也有一定的反应，SOFA 评分越高患者的器官功能状态越差。已有研究证实[20]，减少AKI 患者其他脏器功能损伤是减少AKI 进展的重要因素。AKI 的分级提示肾脏功能的损伤程度，其分级越高患者肾功能损伤越严重，机体的内环境紊乱也会进一步加剧，因此AKI 患者的预后与AKI 的分期密切相关。

综上所述，临床上对于脓毒症合并AKI 患者应把握好CRRR 的治疗剂量、时间，本研究提示进入ICU 24h 内进行CRRT 能够有效降低患者的死亡率，增加患者肾脏功能恢复的可能性。尤其是对于SOFA 评分较高，AKI 分级高等具有危险因素的患者，更应积极干预，尽可能改善患者的预后。