达比加群酯对脑梗塞合并心房颤动患者再发脑梗塞的预防疗效观察及其对相关血清因子的影响分析

宋璞 张青山 孙慧勤

(徐州市中心医院神经内科，江苏 徐州 221000)

脑梗塞是因脑部血液供应障碍、缺氧、缺血等产生的局部脑组织缺血性坏死或软化，其发生与心房颤动、高血压、各种动脉炎等疾病有着密切的关系[1]，其中脑梗塞合并心房颤动发生率约占总发生率的15%-30%[2-3]。抗凝治疗是目前预防脑梗塞合并心房颤动再发脑梗塞的主要方法，其中华法林是常用药物，但其具有较高的出血风险，且多种食物和药物均将影响血药浓度。而达比加群酯是一种非肽类直接凝血酶原抑制剂，具有较好的治疗效果[4]。本研究对我院脑梗塞合并心房颤动患者展开研究，探讨采用达比加群酯治疗的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2016年7月至2018年6月脑梗塞合并心房颤动患者90例，随机分为观察组和对照组，各45例。对照组男24例，女21例；年龄59～82岁，平均(72.67±6.26)岁；持续性心房颤动41例，阵发性心房颤动4例；糖尿病16例，高血压24例，冠心病15例。观察组男25例，女20例；年龄59～84岁，平均(72.69±6.27)岁；持续性心房颤动42例，阵发性心房颤动3例；糖尿病16例，高血压23例，冠心病16例。两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。本研究方案已通过我院医学伦理委员会审核，患者及其家属均签署知情同意书。纳入标准：(1)符合《中国脑血管病防治指南》[5]相关诊断标准，病情稳定；(2)经24h动态心电图检查发现有心房颤动，纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：心脏瓣膜病；消化溃疡或消化道出血；凝血功能障碍；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；不耐受本试验药物。

1.2方法 入院后所有患者均接受脱水降颅压、改善脑缺血等常规治疗，并使用依达拉奉、尼莫地平、维生素E自由基清除剂及脑细胞保护药治疗。对照组采用华法林(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31022123)治疗，口服华法林起始剂量为2.5 mg/次，1次/d，治疗3～5d对INR值进行复查，并根据结果调整使用剂量，直至维持在2.0～3.0范围内。观察组采用达比加群酯(德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注册证号H20130165)治疗，口服达比加群酯110 mg/次，2次/d。两组均于治疗3个月时评估治疗效果。

1.3评价指标 凝血功能指标：分别于治疗前及治疗3个月结束时采集患者空腹肘静脉血3～4 mL，放于抗凝管中，离心处理(1 500 r/min)10 min后，采用法国STA-Compact全自动血凝分析仪及配套的凝血试剂测定国际标准化比值(INR)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及凝血酶原时间(PT)水平。血清炎症因子：采集治疗前及治疗3个月时患者空腹肘静脉血3 mL，离心处理(3 000 r/min)10 min后，取上层血清，采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供。NIHSS评分：采用美国国立卫生研究院卒中量表[6](NIHSS)评分评估治疗前及治疗3个月结束时两组神经功能缺损情况。统计治疗3个月内两组脑梗塞再发情况。

2 结 果

2.1凝血功能指标 与对照组治疗后对比，观察组INR值、TT、APTT及PT均较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组凝血功能指标比较

注：与同组治疗前对比，*P<0.05。

2.2炎症因子水平 相较于对照组，观察组治疗后血清IL-6、TNF-α水平均较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后炎症因子水平对比

注：与同组治疗前对比，*P<0.05

2.3NIHSS评分 对照组NIHSS评分治疗前(21.78±7.23)分，治疗后(12.38±4.52)分；观察组NIHSS评分治疗前(21.82±7.29)分，治疗后(9.21±3.23)分。两组NIHSS评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4脑梗塞再发 观察组脑梗塞再发发生率2.22%(1/45)略低于对照组11.11%(5/45)，但差异无统计学意义(χ2=1.607，P=0.091)。

3 讨 论

心房颤动是一种常见的心律失常，亦是心源性脑梗塞发生的独立危险因素，而心房颤动引起的脑梗塞预后最差，具有较高的病死率、复发率及出血性转化率。抗凝治疗是目前治疗该病的常见预防性措施，具有较好的安全性和有效性[7]。华法林是以往抗凝治疗中的常用药物，属于维生素K拮抗剂，可通过对肝细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白S和C的抑制作用充分发挥抗凝血活性，但该药物治疗过程中需频繁检查凝血功能，且治疗窗窄、易受多种食物和药物影响及停药后药物维持时间较长等，影响患者治疗依从性，降低临床治疗效果[8]。

脑梗塞合并心房颤动发生、发展中脑动脉粥样硬化有着重要的作用，且随着机体内血脂水平的不断升高将明显增加动脉粥样硬化形成速度，影响红细胞的变形能力，促使血小板和红细胞的聚集性增加，增加血液黏度，影响机体凝血功能[9]。本研究中，观察组治疗后INR值、TT、APTT及PT均长于对照组，表明达比加群酯治疗可有效改善患者凝血功能，改善病情。分析其原因为达比加群酯为达比加群前体，属于直接凝血酶抑制剂，在肝脏脂酶和血浆的水解作用下形成达比加群，可与凝血酶和纤维蛋白的结合位点竞争性结合，有效抑制纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，发挥对凝血瀑布网络的最后步骤的抑制作用，进而有效改善患者凝血功能，减少血栓形成[10]。本研究中，观察组治疗后血清IL-6、TNF-α水平均低于对照组，且NIHSS评分较低，脑梗塞再发率略低，表明达比加群酯治疗可有效降低血清炎症水平，改善神经功能，预防脑梗塞再发。达比加群酯抗凝作用具有较强的稳定性、可预测定及有效性，且与药物相互作用发生的可能性，可有效减缓脑动脉粥硬化形成，有效降低病情严重程度，导致血清IL-6、TNF-α水平降低，减轻神经功能损伤，预防脑梗塞复发。同时达比加群酯治疗对肝脏细胞色素P450系统代谢无依赖作用，口服后可被快速吸收，且用药后1 h起效，生物利用度为3%～7%，大部分药物经肾脏排泄，安全性高[12]。