氢化可的松的合成工艺改进

潘建洪，方从申，陈 凯，顾光志

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

0 前言

氢化可的松（Hydrocortisone，1），化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药物，具有重要的生理活性，如抗炎、抗病毒、抗过敏、抗休克等作用，临床上广泛应用于肾上腺皮质功能减退、类风湿性关节炎、痛风、慢性肾炎、系统性红斑狼疮、增生性皮肤疾患等疾病的治疗[1-2]。由于氢化可的松的临床应用范围广，市场需求大，其合成方法得到了医药工作者的高度重视，研究人员已报道了多种该药物的合成方法，经总结概括，主要可分为以下两种：方法（1）[4-7]：以16α，17α-环氧黄体酮（2）作为起始原料，经黑根霉菌氧化得到α-羟基化物（3），再经氧化及HBr 环氧开环得到中间体4，通过进一步的脱溴、碘代及取代反应得到化合物5后，再经保护、还原、脱保护、水解得到目标产物1（图2）。该工艺步骤长，总收率及原子经济性较低，三废排放量大，产业化难度较大。

图1

图2

方法（2）[8-12]：以17-羟基-4，9-二烯孕甾-3，20-二酮（2）为起始原料，经过溴羟化、脱溴、碘代、取代基水解等五步反应可制备得到氢化可的松（图3）。与方法（1）相比，方法（2）的路线更短，操作更简洁，更易实现产业化。

图3

本文在路线（2）的基础上作进一步改进，主要改进点为以下两方面：（1）用氢化三丁基锡代替传统的脱溴试剂铬；（2）溴代物不经分离纯化，直接用于下一步脱溴反应。经工艺改进后，整条路线无需柱层析，总收率达到68%，同时减少了三废的排放量。

1 实验

1.1 主要仪器和原料

Bruker 400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标）；Buchi 数字熔点仪（温度未矫正）；Thermo Finnigan 质谱仪。

化合物10 为企业自产；其余原料及试剂均为试剂级，阿拉丁试剂有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）11 的合成

向100 mL 三口烧瓶中加入原料9（1.93 g，5 mmol），二溴海因（0.86 g，3 mmol），并加入50 mL 丙酮、0.2 mL 高氯酸（70%）及2.5 mL 水搅拌溶解完全后，冷却至0 ℃反应2 h。待反应结束后，向反应液中加入50 mL 二氯甲烷及25 mL水，萃取分层，有机层经无水硫酸钠干燥后低温真空浓缩至干。

将残留物溶于50 mL DMF 中，于N2氛围下缓慢滴加氢化三丁基锡（4.35 g，15 mmol），滴毕，升温至90 ℃保温反应，TLC 跟踪反应完全后冷却至室温，将反应液倒入200 mL 饱和NaCl 溶液中水析，过滤后烘干，得到白色固体氢化可的松-21-醋酸酯1.5 g，收率74%（以原料9 计）。熔点：218.2 ℃～220.6 ℃（lit.[13]：219 ℃～220 ℃）.

（2）1 的合成

向100 mL 单口烧瓶中加入双羟基化合物11（2.02 g，5 mmol）、NaOH（0.3 g，7.5 mmol）、20 mL 甲醇及5 mL 二氯甲烷，于室温下搅拌，TLC 跟踪反应完全后，滴加醋酸至pH=7。减压浓缩蒸去大部分溶剂后，残余物冷冻结晶，得到白色固体氢化可的松1.67 g，收率为92%。熔点：219.5℃～220.8 ℃（lit.[14]：217 ℃）；1H NMR δ：5.57（s，1H），5.18（s，1H），4.65（t，J=6.0 Hz，1H），4.51（dd，J1=6.0 Hz，J2=19.2 Hz，1H），4.32～4.22（m，2H），4.08（J1=6.0 Hz，J2=19.2 Hz，1H），2.62～2.53（m，1H），2.48～2.31（m，2H），2.24～2.05（m，3H），1.99～1.61（m，6H），1.54（d，11.6 Hz，1H），1.47～1.19（m，5H），1.07～0.92（m，1H），0.91～0.82（m，1H），0.75（s，3H）；13C NMR δ：212.1，198.5，172.8，122.0，88.9，66.9，66.3，56.0，52.0，46.8，34.5，34.0，33.4，33.3，31.9，31.7，23.8，20.9，17.4。

3 结果与讨论

3.1 溴羟化反应影响因素研究

不同的溴代试剂在反应活性上存在一定的差异，考察了N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、二溴海因（DBDMH）、三溴异氰尿酸（TBCA）等常用溴代试剂及其用量对反应的影响，结果见表1。由表1 中的数据可得：NBS，DBDMH 及TBCA 均适用于该溴羟化反应，而二溴海因表现出比其他两组更好的反应活性。随后对反应温度作了进一步优化，结果表明，适当降低反应温度有利于溴羟化产物的生成，当温度为0 ℃时，收率可提升至63%；但进一步降低温度时，由于反应速率变慢而导致收率降低。增加DBDMH 的用量至0.6 eq 时，反应收率可提高至69%；继续增大用量则对产物收率的提高并无促进作用。加入催化量的高氯酸（70%）对反应有明显的促进作用，收率可提升至76%。

表1 溴代试剂及其用量、反应温度等条件筛选aTable 1 Screening of brominated reagents and its loading，and reaction temperature

表2 反应溶剂及时间对化合物10 收率的影响aTable 2 Effect of solvents and reaction time on the yield of compound 10

在得到较优的溴代试剂及用量，并确定较佳反应时间后，对于溴羟化反应的溶剂及反应时间做了进一步考察，结果见表2。首先，将有机溶剂与水的比例设为10∶1，考察了除丙酮外其余常用有机溶剂对该反应的影响。当选用THF、CH3CN等与水互溶的溶剂时，反应可以顺利地进行，但收率要低于丙酮组反应；EtOAc 由于与水不互溶，导致反应在非均相中进行，使得产物收率大幅度降低。随后，进一步考察了丙酮与水的比例，将acetone/H2O 的比例调整至20∶1 时，产物收率可达86%；进一步降低含水量则对反应具有一定的抑制作用。最后，通过对反应时间进一步考察发现，2 h 即可使反应基本完全。

3.2 脱溴反应影响因素研究

化合物10 经过脱溴反应可以得到双羟基产物11。通过加入CrCl3与锌粉原位生成CrCl2是常用的脱溴方法。本项研究采用氢化三丁基锡（TBH）代替传统的CrCl3/Zn 脱溴体系，并考察了试剂用量、反应温度及反应时间对产物11 收率的影响，结果见表3。在控制脱溴试剂用量及反应时间相同的条件下，随着反应温度的升高，产物收率也随之提高，当温度升至90 ℃时，产物1 的收率可达71%。随后，对脱溴试剂TBH 的用量作了进一步筛选，实验结果表明，3 个当量的TBH即可使原料基本转化完全，收率可达83%。反应时间的优化实验表明，缩短反应时间至1 h 时，由于部分原料未转化完全，导致收率降低至65%；延长反应时间并未能促进收率的提高。

为了进一步简化实验步骤，增加反应总收率。尝试对溴代物经简单后处理后，不经分离，直接用于下一步的脱溴反应。反应结果表明，以9 为起始原料，在不分离溴代物中间体的情况下，经溴羟化、脱溴两步反应，以74%的收率得到目标化合物11。

表3 脱溴反应影响因素研究aTable 3 Investigation on the influencing factors on derbromination reaction

4 结论

综上所述，以17α-羟基孕甾-4，9（11）-二烯-3，20-二酮-21-醋酸（9）作为原料，经过溴羟化、脱溴及水解等三步反应得到产物氢化可的松（1），总收率达到68%。其中，采用氢化三丁基锡代替传统的铬试剂进行脱溴反应，减少了三废排放量；溴羟化中间体不分离而直接进行脱溴反应，简化了后处理步骤，提高了反应总收率。该工艺操作简单，所用试剂较环保，适合工业化生产。