吉非替尼治疗放化疗失败非小细胞肺癌对CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平及远期疗效的影响分析

田素萍，孙文杰，史曙霞

(济源肿瘤医院放疗科，河南 济源 459000)

NSCLC是临床上最常见的恶性肿瘤之一，在所有肺癌中占据比例为80%左右，主要包括腺癌、鳞癌及大细胞癌等，其早期主要临床表现为胸部胀痛、低热、痰血及咳嗽等，在晚期表现出疲乏、食欲下降及呼吸困难等，严重威胁患者的生命健康[1-2]。目前，放化疗是治疗此类疾病的主要方法，而对于放化疗失败的NSCLC患者临床常采用多西他赛等药物进行治疗，虽有一定临床效果，但仍对很多患者的病情控制效果不太理想，导致患者生存期较短[3]。因此，寻找一种更为有效的方法对放化疗失败的NSCLC患者具有重要的临床意义。临床发现[4]，CEA、CYFRA21-1及 MMP-9在 NSCLC 的发生发展中发挥着重要作用。因此，本研究观察了吉非替尼治疗放化疗失败非小细胞肺癌对CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平及远期疗效的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2011年3月至2013年12月期间在我院治疗的96例放化疗失败的NSCLC患者随机分为实验组(n=48)与对照组(n=48)。实验组男33例，女 15例；年龄 42～75岁，平均年龄(59.44±6.78)岁；腺癌31例，鳞癌13例，其他4例。对照组男32例，女16例；年龄43～74岁，平均年龄(58.74±7.28)岁；腺癌 30例，鳞癌 12例，其他 6例。所有患者均经细胞学或组织学检查后确诊为NSCLC，同时均放疗或化疗失败，且预计生存时间＞3个月。本研究已经本院医学伦理委员会批准，同时排除临床资料不全者；对本研究内药物过敏者；合并严重咯血、肺栓塞、肺部感染及呼吸衰竭者；治疗后无法持续随访者；妊娠及哺乳期妇女；未签署知情同意书者。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 给予对照组患者多西他赛 (福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字H20093271)治疗，用法用量：患者在静脉滴注多西他赛前需连续服用至少3d的地塞米松，16mg／d，多西他赛使用剂量为75mg／m2，持续静脉滴注1h。给予实验组患者吉非替尼[齐鲁安替(临邑)制药有限公司，国药准字 H20160013]治疗，用法用量：250mg／d。两组均连续治疗3周，若患者发生病情进展，或不良反应严重至无法耐受，则需立即调整剂量，或中断治疗。

1.3 观察指标 对比两组远期疗效、CEA、CYFRA21-1、MMP-9、生活质量及不良反应发生情况。①远期疗效：对所有患者进行随访至少3年，对比两组患者1、2、3年时的生存率与中位生存期；②CEA、CYFRA21-1、MMP-9：比较两组治疗前后的CEA(采用化学发光免疫法检测)、CYFRA21-1(采用电化学发光法检测)、MMP-9(采用酶联免疫吸附试验法检测)水平；③生活质量：参照健康调查简表(SF-36)对两组患者治疗前后的生活质量进行评定，主要包括生理功能、心理功能、社会功能及总体健康4个方面，每个方面总分100分，得分越高生活质量越高；④不良反应：中性粒细胞减少、胃肠道反应、体液潴留及过敏等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0软件处理数据，计量资料用表示，组间比较采用独立t检验，计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组远期疗效比较 实验组在1、2、3年时的生存率均明显高于对照组，且中位生存期也明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组远期疗效比较

2.2 两组 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平比较治疗前，两组CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平均明显下降，且实验组下降幅度更大，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组生活质量比较 治疗前，两组生活质量评分差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组生活质量评分均明显上升，且实验组上升幅度更大，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较 实验组不良反应总发生率为6.25%，明显低于对照组25.00%，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表2 两组CEA、CYFRA21－1及MMP－9水平比较(，ng／mL)

表2 两组CEA、CYFRA21－1及MMP－9水平比较(，ng／mL)

组别 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组（n=48）实验组（n=48）t P 12.83±3.45 13.42±3.63 0.816 0.413 7.12±1.84 5.28±1.53 5.327 0.000 10.1 18 14.3 16 0.000 0.000 62.36±7.26 63.69±7.80 0.865 0.396 48.47±6.28 33.47±6.85 11.183 0.000 10.025 20.169 0.000 0.000 430.57±46.45 435.79±48.93 0.536 0.522 332.52±32.48 265.89±30.46 10.367 0.000 11.985 20.423 0.000 0.000 CEA CYFRA21-1 MMP-9

表3 两组生活质量比较(，分)

表3 两组生活质量比较(，分)

生理功能组别 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组（n=48）实验组（n=48）t P 42.38±6.55 41.08±7.12 0.931 0.382 48.60±7.47 60.34±8.52 7.178 0.000 4.338 12.018 0.000 0.000 45.62±7.23 43.65±6.92 1.364 0.224 53.45±7.85 62.38±7.02 5.875 0.000 53.45±7.85 62.38±7.02 5.875 0.000 0.000 0.000心理功能

表3 续表

表4 两组不良反应发生情况比较n(%)

3 讨论

近年来，肺癌发病率与死亡率已发展成为恶性肿瘤之首，且呈现出持续上升趋势[5]。肺癌中NSCLC占据比例为80%左右，多项研究显示[6.7]：肺癌是我国多发疾病，在治疗中，放化疗仍是主流，而且在研究中发现，同时使用放化疗效果要优于单纯放疗或化疗。对于NSCLC患者而言，含铂类药物放化疗为目前临床上标准的治疗方案，虽可使部分患者临床症状得到一定缓解，从而延长生存期，但其疗效有限，临床有效率仅为5.5～6.7%，且中位生存期仅为5.7～7.5个月[8-9]。因此，采取何种措施治疗放化疗失败NSCLC已成为近年来临床探讨的热点。

临床发现，CEA为一种人类胚胎抗原决定簇中的酸性糖蛋白，其通常会存在于3～6个月胎儿消化系统与泌尿生殖系统的腺体细胞组织内，在健康成人或良性疾病患者体内其含量极低，通常不会超过10ng／mL；而恶性肿瘤患者机体内则会大量分泌出CEA至血液、淋巴系统及体液中，造成CEA水平上升[10]。CYFRA21-1是细胞角蛋白家族中的一员，为细胞骨架蛋白中间丝，主要存在于肿瘤细胞与上皮细胞中，角蛋白一般以不溶性的形式存在，并于上皮细胞的恶化过程中被激活蛋白酶所分解，当大量CYFRA21-1释放至血液中，NSCLC患者机体内CYFRA21-1水平就会显著上升，则表明肿瘤在生长或发生转移，因此其可有效反映出患者肿瘤负荷量，为临床判断NSCLC患者病情的重要指标[11-12]。MMP-9属于一种明胶酶，其通常以酶原的形式分泌，主要分布在中性粒细胞颗粒物内；近年来，随着肺癌研究的不断深入，临床发现MMP-9和肺癌有着密切关系，其不但可对血管基底膜IV型胶原造成破坏，还可直接对肿瘤细胞粘附性造成影响，而肿瘤细胞粘附性在肿瘤的发展与血管生成中发挥着重要作用，因此其高表达与NSCLC的不良预后密切相关[13-14]。

本结果显示，实验组在1、2、3年时的生存率均明显高于对照组，且中位生存期也明显高于对照组；治疗后，两组 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平均明显下降，且实验组下降幅度更大；治疗后，两组生活质量评分均明显上升，且实验组上升幅度更大；实验组不良反应发生率明显低于对照组。提示吉非替尼治疗放化疗失败NSCLC远期疗效较理想，可有效降低患者CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平，同时提升生活质量，且不良反应较少。分析原因：吉非替尼属于一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可对肿瘤生长、转移以及肿瘤血管的生成进行有效抑制，同时加快肿瘤细胞凋亡过程[15-16]；多西他赛可对肿瘤微管解聚进行有效抑制，同时加强微管蛋白的聚合，可对肿瘤细胞有丝分裂进行破坏，从而阻断肿瘤细胞的生长，但其抑制能力不及吉非替尼，且对机体产生的毒性相对较大，不良反应较多[17]。

综上所述，采用吉非替尼治疗放化疗失败NSCLC远期疗效理想，同时提高患者生活质量，且安全性较高，其作用机制可能与调节CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平有关。