基于数据挖掘王昌俊教授辨治原发性肝癌用药规律研究*

陈小凯 余榕键,2 詹陆川 谭 为,2 林举择,2 王昌俊,2△

1.广东省人民医院/广东省医学科学院(广东 广州， 510080) 2.广东省老年医学研究所中医科

王昌俊(1966—)，广东省人民医院中医科主任，博士生导师，国家中医重点专科(老年病科)学科带头人，全国第六批老中医药专家学术经验继承工作指导老师，广东省名中医。从事中医临床工作30余年，尤其在中医药防治恶性肿瘤方面具有丰富的临床经验并形成独特的专科特色。王昌俊教授辨治肝癌坚持“两点论”，反对“一点论”，强调扶正祛邪不可偏废，攻补兼施合理运用，既注意患者的整体情况，又注意“肝癌”这一局部情况，正确的运用扶正与祛邪的辨证关系，切实提高了肿瘤治疗的临床有效性。

原发性肝癌(简称肝癌)是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶肿瘤[1]，每年新发和死亡患者均占全球总数的54%左右[2]，现代医学对于肝癌的治疗主要包括手术、介入、射频、放疗、化疗等。由于起病隐匿，发展快、恶性程度极高等特点，大部分肝癌发现时已属于中、晚期，失去了手术机会[3]。中医学虽无“肝癌”这一病名，但根据其临床表现，主要属祖国医学的“瘕”、“积聚”、“肝积”、“鼓胀”、“黄疸”等范畴。而中医药是我国治疗原发性肝癌的特色和优势所在，其对肝癌术后病人的长期调理、对减轻放化疗后毒性反应、改善病人症状、提高机体免疫功能，改善患者生存质量，延长总生存期有着重要意义[4～6]。

王昌俊教授长期潜心于肿瘤研究，尤其对于原发性肝癌的临床诊治，在总结前人经验的基础上，形成了颇具特色的一整套见解，切实提高了原发性肝癌治疗的临床疗效。本研究通过收集和整理名中医王昌俊教授中医药辨治原发性肝癌的门诊处方，并采用数据挖掘技术对其进行深入研究，寻找其中药治疗原发性肝癌的用药规律，为抗肝癌新药开发提供帮助，为中医临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过广东省人民医院门诊处方系统平台，收集王昌俊教授于2016年1月至2016年12月诊治为原发性肝癌的门诊处方。

1.2 处方纳入标准 (1)符合原发性肝癌西医诊断标准及中医诊断标准患者，年龄、性别、肿瘤分期不限。(2)病例资料、处方信息记录清晰、完整，处方用药明确用于治疗肝癌，连续就诊达 2 次及以上的患者。(3)排除合并有心肺肾等其他严重疾病者、未规律就诊患者。

1.3 研究方法

1.3.1 中药功效及分类 参考《中药学》[7]为标准予以统一，若某味药不在《中药学》内收录，则依据《临床常用中药手册》[8]予以规范。

1.3.2 数据处理 应用Excel 2010建立处方信息数据库。(1)描述性分析：应用Excel 2010，对每味中药按性、味、归经和功效进行频数统计。(2)聚类分析[9]：应用SPSS22.0，将使用频率>15%的药物作为变量，采用系统聚类法进行R型聚类，距离测量选择欧氏距离平方。

2 结果

2.1 基本情况 纳入肝癌患者69例共就诊295次，中药142味，用药频次共4926次。

2.2 药物功效分类情况 见表1。142味药物按功效可分为17类，前5类药物依次补虚药、清热药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药，累计频率66.54 %。

2.3 药物性、味情况 见表2。药性主要是寒、温、平；药味主要以甘、苦、辛味为主。

2.4 药物归经情况 见表3。以入肝经的药物为主，其次为归胃、肺和脾经，频率依次为20.76 %、16.08 %、15.79 %，14.91 %，累计频率已达67.54 %，此外，有入肾(11.11%)、心(8.48%)、大肠(4.68%)、膀胱(3.51%)、胆(2.92%)、小肠(1.17%)、三焦(0.29%)、心包(0.29%)各经。

2.5 常用药物使用情况 142味中药使用频率>15%的药物共有31味，见表4。结合功效来分，在这142味中药中补虚药出现最多，其余依次为清热药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药、平肝息风药、止咳化痰平喘药、消食药等。

2.6 常用药物系统聚类分析 本研究选择组间联接法，距离测量选择欧氏距离平方，输出树形图格式，结合临床进行用药分类，并对其进行分析和总结。将用药频率>15%的31味常用药物进行系统聚类分析，得出聚类树状图(图1)，并得到以下5个聚类组：Ⅰ类：枳壳、厚朴、甘草、白术、海螵蛸、预知子、莪术、黄芪为补气行气类药物；Ⅱ类：薏苡仁、麦芽、茯苓、姜半夏、砂仁为健脾益胃类药物；Ⅲ类：蛇舌草、合欢皮、牡蛎、枸杞子、蒲公英、牡丹皮、姜黄、鸡骨草、北沙参为清热散结类药物；Ⅳ类：蜈蚣、土鳖虫、赤芍、郁金、生半夏为活血通络类药物；Ⅴ类：紫苏叶、赭石、稻谷芽、虎杖为理气和胃类药物。

聚类分析结果示：Ⅰ类和Ⅱ类都是益气健脾的药物为主，配合枳壳、厚朴、预知子、莪术等行气疏肝以补而不滞，亦配合有麦芽、法半夏、砂仁等益胃消食之品，也配合有茯苓、薏苡仁以利水消肿；Ⅲ类药物为清热解毒和软坚散结之品，亦配合有北沙参、枸杞子等养阴补肾之品，也有鸡骨草清热利湿之品；Ⅳ类药物为活血化瘀通络之品，配有生半夏攻毒散结之品；Ⅴ类药物则为理气和胃之品，亦配有虎杖利湿退黄，清热解毒。

表1 名中医治疗原发性肝癌中药功效分类情况

表2 名中医治疗原发性肝癌药性、药味情况

表3 名中医治疗原发性肝癌中药归经情况

图1 王昌俊教授治疗原发性肝癌常用药物聚类分析

表4 名中医治疗原发性肝癌常用药物情况(频率>15%)

3 王昌俊教授辨治肝癌用药特点分析

3.1 以调理气机中药为主 原发性肝癌患者临床症状多见肢困乏力，脘腹胀满，食欲减退，恶心呕吐，腹泻便溏，舌苔厚腻，脉濡等脾虚正亏之象。如《杂病源流犀烛》曰“脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”。另一方面肝癌患者又多见胁下痞块，肝区疼痛，甚则黄疸、腹水、发热、吐血、黑便，舌质瘀暗，或有瘀斑瘀点，脉弦等气、血、湿、热、毒遏郁体内，壅滞不通等“肝郁”邪实之征。《丹溪心法》曰“气血冲和百病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病多生于郁”。《谵寮集验方》曰“盖五积者，因怒忧思，七情之气，以伤五脏，遇传克不行而成病也”。可见，肝气郁结在肝癌的形成发生、发展过程中起着重要作用。此外，肝主疏泄，喜调达而恶抑郁，为气机之枢，对气机的通调、畅达、升发及情志调畅具有极重要的调节作用，肝疏泄功能正常，人体内部的脏腑、器官、组织、气血的生理功能才能处于正常状态，如周学敏《读书笔记》谓“凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气以鼓舞之，始能调畅而不病”。

从本研究的药物功效分类频数分析结果(表1)显示，王昌俊教授治疗原发性肝癌的142味中药以补虚药、清热药、活血化瘀药、理气药和利水渗湿药居临床用药前5位，与临床常见的原发性肝癌中医分型肝郁脾虚、气滞血瘀、肝气郁结、湿热毒蕴、肝肾阴虚等证型[10]基本相符，但各证型之间不是孤立不变的，而是相互影响相互转化的，同一病人在整个病程中以上各型都可能出现，但无论证型如何变化，王昌俊教授认为脾虚“肝郁”始终存在，贯窜于整个病程之中，或以脾虚为主，或以“肝郁”为重，“肝郁”之中又有血瘀、气滞、热毒、湿阻之轻重缓急的不同，脾虚“肝郁”互为影响。一般而言，早中期以“肝郁”为重，中晚期以脾虚为甚。又因脾主运化，肝主疏泄，脾胃健运，肝气调达，则脏腑经络调畅，阴阳气血平衡；脾胃亏虚，健运无权，则湿邪内生，阻碍气机，肝郁日久，疏泄失职，则气机不利，气行不畅，血运无力，瘀血由生，气滞、血瘀、湿阻壅遏日久，化热生毒，终成“肝积”；“肝积”既成，阻碍气机，肝主失职，又加重脾虚。故治疗上，王昌俊教授以调理气机的补气行气类中药为主[3]。

常用药物频率分析结果(表4)显示：使用频率前十的中药分别为具有补气健脾功效：甘草、白术、黄芪，具有行气功效的：厚朴、莪术、郁金、预知子，具有益胃养阴功效的：北沙参、海螵蛸，以及具有清热解毒功效的蛇舌草、赤芍、蒲公英等。可见王昌俊教授临证辨治遣药时以白术、黄芪、厚朴、莪术、郁金、预知子等调理气机的中药为主，兼以益胃养阴、清热解毒之品。

《类经》云：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也[11]”。可见药物性味的重要性。由药物性、味分析结果(表2)显示，142味药物的性味以寒、温、平性和甘、苦、辛味为主。药性频率最多的为寒性药物、温性药物，占药性比例均为24.65%，次之为平性药物，占药性比例23.94%，寒性、温性、平性药物频率相当，可见王昌俊教授辨治肝癌用药注重寒热平调；药味频率最多的为甘味，占药味比例的28.96 %；其次为苦、辛味，分别占药味比例的24.89 %、23.08 %。甘味药能补、能和、能缓，与王昌俊教授常用的白术、茯苓、太子参、山药、杜仲、枸杞子等补虚药多一致，以益气健脾、滋补肝肾；苦味药能泄、能燥、能坚，与王昌俊教授常用的蛇舌草、蒲公英、鸡骨草、虎杖等清热药多一致，以清热利湿、疏泄肝胆；辛温药能散、能行，与王昌俊教授常用的厚朴、枳壳、莪术、郁金、姜黄等行气药多一致，以疏肝行气、活血化瘀；同时苦、辛味药的配伍运用亦可使甘味药补而不滞，王昌俊教授取其健脾益胃防滞腻之意，起到既可益气健脾扶正，又可化湿利尿消肿以祛除病邪之效。药物性、味选药既体现王昌俊教授认为脾虚“肝郁”始终贯窜于整个病程辨证思想，又体现其辨治肝癌以调理气机中药为主特色。

聚类分析结果中(图1)的Ⅰ类、Ⅱ类药物多以益气健脾、行气疏肝为主的中药，体现王昌俊教授辨治肝癌以调理气机为主的特色，如对于肝气郁结气机不畅者，王昌俊教授常用配厚朴、枳壳、郁金、木香等行气药以调理气机、舒肝解郁。对于脾虚者，常用白术、黄芪、甘草等补益药，其中，黄芪能补气升阳、益卫固表、利水消肿、托毒生肌，常治肺脾气虚诸症。白术，健脾益气第一药，“脾虚不健，术能补之”，故王昌俊教授常以芪术相配调理气机，既能取补气健脾之佳效，又能取白术健脾祛湿令水湿下行之功，同时还避免黄芪补气壅塞之弊。

此外，王昌俊教授组方遣药时利水渗湿药使用也较多。一方面，肝主疏泄，调畅气机，使三焦水道通利。肝癌患者多肝胆失疏，气机逆乱，三焦水道失利，水液运化失常，水湿内停，发为臌胀、痰饮；水湿泛溢肌肤，发为黄疸等各种病症。故临证多用利水渗湿药以疏利水道、宣畅肝胆。另一方面，脾居中焦，主运化，为全身气机升降、水液运化之关。而肝癌患者多脾虚肝郁，运化失司，故组方遣药时，王昌俊教授酌情加利水渗湿类中药利水行湿以健脾，调理气机。

3.2 注重健脾益胃中药的运用 肝癌患者发现之初多为中晚期，加之西医手术耗气伤血，化疗伤脾败胃，因而临床多见正虚邪实之证，虚以脾胃虚常见，实以痰湿毒瘀结于肝胆为著。肝癌虽病位在肝，但与脾胃有着密切关系。仲景早在《金匮要略》中就说过，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝与脾在生理上息息相关，病理上相互影响。肝的疏泄功能，有助于脾胃的升降，而脾胃之气的健运又是肝脏发挥正常生理功能的前提。通过健脾益胃以荣后天之本，扶正以抗邪。脾胃生化气血以荣肝，而肝之余气所化之胆汁又促进脾胃对水谷的纳化。脾胃为后天之本，气血生化之源。胃主受纳，脾主运化，无论是药物，还是饮食物主要经胃的受纳腐熟方可为脾所运化，吸收发挥功效。古训云：“胃气一败，百药难治”，《沈氏尊生书·塞·积聚瘕痃癖痞》曰“积之既成，又当调营养胃，扶胃健脾，使之气旺而间进祛病之剂，从容调理，俾其自化，夫然后病去人亦不伤”。因此，王昌俊教授注重“健脾益胃”。在具体运用健脾益胃类中药时，又重在一个“健”字，以开胃消导中药为先。由常用药物频率分析表(表4)可见王昌俊教授常用麦芽、稻谷芽、鸡内金等消食药，因脾之健在于“运”，故王昌俊教授常用黄芪、白术、厚朴、预知子、枳壳等补气行气类中药，使组方补脾不忘理气、健脾益胃与调理气机相结合。由药物功效分类频数分析表(表1)显示，使用累积频数最高的是补虚药，共1099 频次，而补虚药多以健脾益胃之品，恰体现王昌俊教授组方遣药时注重健脾益胃类中药的运用。古语云“存得一分津液，便有一分生机”，健脾益胃宜分阴阳，肝癌晚期，病情深重，时见肝胃阴虚之症，故王昌俊教授在气虚的基础上常用北沙参、党参、麦冬等补气益胃养阴之品。由药物归经分类(表3)结果显示，王昌俊教授辨证肝癌以入肝、胃、肺和脾经的中药居多，既取其“肝脾同治”之意，亦体现王昌俊教授重视健脾益胃中药的运用。

3.3 活血化瘀药的辨证使用 活血化瘀治疗肿瘤，祖国医学文献中有大量记载，正确的应用活血化瘀药有助于上述症状的消除和结块消散，提高临床疗效。但近年来有报道，某些肝癌患者经活血化瘀药治疗非但未达到预期治疗效果，反而加速了死亡。有研究认为活血化瘀有可能通过影响凝血机制导致肝破裂或食道胃底静脉破裂，继发大出血而使预后不良；亦有活血化瘀有增加肿瘤转移性之争论。因此对活血化瘀药的应用应持谨慎态度，王昌俊教授根据病人的具体情况具体分析。肝癌病人肝功能障碍及伴有肝硬化者，某些凝血因子减少，门静脉高压，导致其易发生出血倾向，尤其是巨块型肝癌。瘤体大往往有大量坏死，这类病人用活血化瘀药有潜在危险性，确当慎用；对于肝功能在正常范围内，肝硬化不明显，或瘤体小而散在，瘀血症状显著，化瘀仍不失为有效、稳妥的方法。“有是证便用是药”，“有故无陨，亦无陨”也。王昌俊教授常用的莪术、郁金、土鳖虫、桃仁以活血化瘀，现代药理研究发现其具有很好的抗癌作用，其提取物能抑制多种肿瘤细胞增殖，且可诱导肿瘤细胞凋亡，对肝肾无损害，也无骨髓抑制等副作用。

王昌俊教授认为活血化瘀重在一个“化”字，根本目的在于化“瘀”而消瘤，因此必须根据辨证，密切配合他法使用。痰瘀裹结者，常配浙贝母、守宫(盐蛇)、煅瓦楞子等软坚散结药，冀痰消瘀化，瘤块渐消。气虚明显，加黄芪、以提高机体免疫力；若热毒深重，选加白花蛇舌草、赤芍；湿热并重，加鸡骨草、土茯苓、生薏苡仁配合运用使热清湿散，血流通畅，瘀血得去，癌肿消散。若患者血小板低下，有牙龈出血、鼻衄等出血倾向时当慎用化瘀药。应活血补血，常用赤芍、牡丹皮、三七粉、丹参，且密切监测凝血功能及关注有无出血。

3.4 辨证用药与辨病用药 王昌俊教授强调恶性肿瘤的治疗要以辨证论治为核心，辨证与辨病相结合。根据肝癌中医证型的不同，王昌俊教授在药物的选择上，辨证施治。如对于肝郁脾虚证型，王昌俊教授常用黄芪、白术、茯苓等益气健脾类中药配合厚朴、枳壳、预知子、佛手等行气疏肝类中药；并配以麦芽、稻谷芽、鸡内金、砂仁等消食开胃类中药顾护脾胃。对于肝癌气滞血瘀型，常用莪术、郁金、姜黄、蜈蚣、土鳖虫等理气活血化瘀类中药。王昌俊教授重视虫类药的运用，蜈蚣、土鳖虫等虫类药，为灵动之物，能通络散结，助癌肿消散，但蜈蚣等虫类药容易碍胃伤胃，故组方中王昌俊教授又常用海螵蛸、砂仁等顾护脾胃。对于肝肾阴亏型则常用肉苁蓉、续断、墨旱莲、菟丝子、桑椹等滋补肝肾类中药。因岭南地区气候湿热为主，患者多为湿热体质，对于湿热毒蕴型，王昌俊教授常用蛇舌草、鸡骨草、虎杖、茵陈等清热解毒、利湿退黄类中药。

王昌俊教授在准确辨证的前提下，还依据每位患者的具体病情随证加减。腹胀者加厚朴、枳壳、预知子等行气消胀之品；腹水者加茯苓、茯苓皮、猪苓、大腹皮、泽泻、车前子等利水消肿之品；化疗后出现纳差、恶心、呕吐呃逆症者，加赭石、柿蒂等以降逆止呕；血虚者则加阿胶、熟地黄等补血养血之品。

此外，王昌俊教授在辨证用药的基础上，还根据原发性肝癌病理特点有针对性地选择“抗癌”药，如常用的补益药黄芪、清热解毒药白花蛇舌草、活血化瘀药莪术、化痰药半夏以及虫类药蜈蚣，相关临床和基础实验研究均已证实这些抗癌药的“抗癌”价值。如黄芪提取物中黄芪多糖通过下调Wnt/β-catenin信号通路，抑制基因表达，从而促进肝癌HepG2细胞凋亡[12]；黄芪甲苷则通过影响血管生成、抑制转移相关基因和水通道蛋白的表达，从而抑制H22腹水瘤肝癌[13]；白花蛇舌草的总黄酮提取物通过显著抑制肝癌MHCC97-H细胞的增殖起到了明显的抗癌效果[14]；莪术提取物莪术油则通过显著抑制小鼠肝癌HepA细胞DNA合成，起到明显的抗癌作用[15]；相关的动物模型和细胞模型实验证明半夏提取物/有效部位对肝癌HepG2 细胞、Bel-7402 细胞具有显著的抑制作用[16、17]。蜈蚣在肝癌临床治疗上已被广泛应用，其提取液具有抑制肝癌Bel-7404细胞的增殖和诱导肿瘤细胞凋亡或直接杀死胞作用[18，19]；蜈蚣多糖则在一定浓度范围内具有抑制肝癌 HepG2 细胞增殖作用[20]。

综上，王昌俊教授治疗原发性癌用药规律以调理气机的中药为主，注重健脾益胃中药的运用，辨证用药与辨病用药相结合，辅以清热散结、活血化瘀的中药，达到显著的临床疗效。