腹腔镜下直肠癌术后吻合口瘘危险因素的Meta分析

马静，陈振勇，肖维民，蒋春舫

(华中科技大学同济医学院附属协和医院，1.麻醉科，2.普外科，湖北 武汉 430022)

直肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一。腹腔镜下直肠癌根治术是安全可靠的[1-3]，与传统开腹术式相比，腹腔镜术后可以降低吻合口瘘的发生率[4]，但是手术后的并发症是无法避免的，吻合口瘘是直肠癌术后严重且常见并发症之一。一旦发生吻合口瘘，病人的住院时间延长，住院花费增加，生活质量下降，局部复发率增加，无病生存期、总生存期均缩短，预后变差[5-6]，给病人及家属的身心带来巨大的伤害。所以分析吻合口瘘的高危影响因素，就显得尤为重要。本文对国内外近10年公开发表的有关腹腔镜下直肠癌术后吻合口瘘的高危因素进行Meta分析，探讨吻合口瘘的高危影响因素，从而为降低吻合口瘘的发生率提供有力证据。

资料与方法

一、吻合口瘘的诊断

吻合口瘘一般发生在术后3～16 d[7]，诊断标准也很多。一旦发生盆腔引流管引流出气体及粪渣样物时可以初步诊断吻合口瘘的存在。如果瘘口较大，引流不畅，病人会出现腹痛、腹胀、发热等腹膜炎表现和全身中毒症状，严重者会出现感染性休克表现；查血会出现白细胞计数增高、中性粒细胞比例增多；可以进一步行盆腔CT证实，如CT发现吻合口肿胀、周围积气、积液以及肠壁不连续，则为吻合口瘘。也可经引流管注显影剂(如美蓝)后显影剂自肛门口流出证实，或是直肠指检及肠镜发现吻合口瘘的存在。

二、文献检索策略

检索PubMed、万方数据、中国知网3个数据库，时间限制为2009-2018年。英文检索词包括：laparoscopy、laparoscopic、rectal cancer、rectal carcinoma、anastomotic leakage、risk factor。中文检索词包括：腹腔镜、直肠癌、吻合口瘘、吻合口漏、危险因素。

三、文献纳入和排除标准

纳入标准：①近10年国内外公开发表的一次文献；②所有纳入研究的病人(发生吻合口瘘与未发生吻合口瘘)都是行腹腔镜手术；③分析资料完整，设对照，且有相关统计学指标，所有纳入研究的文献必须提供吻合口瘘发生人数，样本总数；④所有文献都有吻合口瘘的相关危险因素的计数资料；⑤若为同一作者不同年份发表的文献，选其中质量较好的一篇。排除标准：①不是所有研究对象均行腹腔镜手术；②研究因素是术后多种并发症，不是单纯吻合口瘘；③研究中计数资料不完整或不明确；④未提供对照。

四、文献质量评价

所有文献采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)质量评价系统进行评价[8]，按其得分分为3个等级，得分7～9分评价为“A”，4～6分者评价为“B”，1～3分者评价为“C”，这篇文章中所有文献评级均为“A”或“B”。

五、数据提取及分析

从入选文献中提取相关的资料及数据，包括：文献作者、发表年份、样本量大小、吻合口瘘发生率、相应的危险因素缺失或存在时吻合口瘘发生的例数及相应危险因素存在或缺失的病人总数。相应危险因素包括病人性别、年龄、术前血红蛋白(hemoglobin， Hb)水平、术前血清白蛋白(albumin， ALB)水平、是否有术前放化疗史、术前有无糖尿病史、术前体质量指数(body mass index， BMI)水平、肿瘤下缘距肛门缘的距离及肿瘤分期等。

数据分析采用Meta分析软件R软件，并行异质性检验，如异质性检验结果为存在异质性，则结果采用随机效应模型的合并统计量；若异质性检验结果不存在异质性，则采用固定效应模型的合并统计量。计数资料采用比值比(OR)值评估，P<0.05认为差异有统计学意义。所有结果行敏感性分析，检验分析结果的稳定性。

异质性检验采用Q检验和I2评估，I2>50%，认为有异质性；Q检验结果P<0.05认为存在异质性。反之则认为结果不存在异质性。若I2结果和Q检验P值结果不一致时，以I2值为准。

六、敏感性分析

所谓敏感性分析是指剔除Meta分析中任何一篇文献后所剩文献的合并OR值及95%置信区间(CI)，如两者结果相近，则本次Meta分析结果稳定，否则认为结果不稳定。

七、发表偏倚

潜在的发表偏倚采用倒漏斗图(funal plot analysis)分析和P值来统计，P<0.05，倒漏斗图分布不对称，提示可能存在发表偏倚；反之，P>0.05，倒漏斗图分布对称，则认为不存在发表偏倚。

结 果

一、入选文献基本情况

如图1筛选后，获得符合要求的文献共25篇[9-33]，其中中文文献17篇[9-14，23-33]，外文文献8篇[15-22]。文献质量评价采用NOS质量评分标准。文献一般情况及NOS评分情况见表1。

二、Meta分析、敏感性分析及异质性检验结果

分别对腹腔镜下直肠癌术后吻合口瘘的9项影响因素行Meta分析、敏感性分析及异质性检验，汇总结果如表2所示。其中术前BMI水平和肿瘤下缘距肛门缘距离两个因素异质性检验结果为存在异质性，采用随机效应模型的合并统计量，其余7项均不存在异质性，均采用固定效应模型的合并统计量；Hb一项Meta分析结果显示差异有统计学意义，但敏感性分析提示结果不稳定，故术前Hb对术后吻合口瘘的影响有待进一步研究。部分森林图及敏感性分析结果见图2～图4。

图1 文献筛选流程图

研究作者发表年份总样本量吻合口瘘[例(%)]NOS评分等级Kim等[18]200927017(6.30)AHuh等[19]201022319(8.52)BAkiyoshi等[15]201136313(3.58)A张长山等[12]201243122(5.10)B宁武等[11]20121156(5.22)B周永辉等[13]20121 46230(2.05)A袁荣华等[9]2013425(11.90)B徐孟等[10]2013975(5.15)APark等[17]20131 609101(6.28)B李爽 [14]201478048(6.15)BKawada等[16]201415419(12.34)AHu等[20]20151 96863(3.20)A王雁军等[23]201522515(6.67)A李丹等[24]20159611(11.46)A张展志等[25]201616014(8.75)A陈波等[26]201618912(6.35)ALee等[21]20171281(0.78)AKim等[22]201773665(8.83)B房俊等[27]201720413(6.37)A秦敬[28]201716614(8.43)A沈荐等[29]201756822(3.87)A齐德祥[30]2017504(8.00)A蔡泽贤[31]20181037(6.80)A侯雷等[32]201832828(8.54)A邱东达[33]2018785(6.41)A

表2 Meta分析结果汇总

图2 术前放化疗对术后吻合口瘘影响的Meta分析结果

图3 肿瘤分期对术后吻合口瘘影响的Meta分析结果

图4 肿瘤分期对术后吻合口瘘影响的敏感性分析结果

三、发表偏倚

Meta分析自身的特性决定其易受发表偏倚的影响，一般采用漏斗图分析发表偏倚。文献中9个因素发表偏倚P值均>0.05，提示均不存在发表偏倚。其中性别因素漏斗图见图5。

注：SE.标准误；OR.比值比图5 性别因素发表偏倚漏斗图

讨 论

虽然近年来外科手术的手术器械有所改进，手术技术有较大的提高，腹腔镜的应用也越来越广泛，但是无论怎样改进，直肠癌术后吻合口瘘的发生仍是不可避免的。研究中有敏感性分析提示结果不稳定，分析原因可能由于文献对吻合口瘘的诊断定义不统一，如分别以引流管有气体、粪渣、粪水引出或是盆腔脓液等来诊断吻合口瘘的存在。

一、病人一般情况对吻合口瘘的影响

男女骨盆解剖结构有差异，与女性相比，男性骨盆狭小，导致手术操作视野受限，吻合难度大，容易造成副损伤，术后发生吻合口瘘。另外有一种推论认为女性病人由于雌激素水平相对高，其胶原合成的能力较男性及同性别高龄病人高，而胶原参与吻合口的愈合，因而女性病人吻合口瘘的发生率低[34-35]。60岁以上的老年病人由于生理机能退化，对手术创伤的应激能力减退，导致同等条件下吻合口愈合能力差、愈合时间长，发生吻合口瘘的概率增大[36]。高BMI水平与吻合口瘘的关系也就是肥胖与吻合口瘘的关系，肥胖会导致手术野的暴露差，增加了直肠癌手术在原本狭小的盆腔操作的难度，增加吻合口瘘的发生。术前放化疗及新辅助化疗会造成组织的纤维化、血管硬化甚至闭塞和肠黏膜萎缩，影响吻合口的愈合[37]。贫血、低白蛋白血症及营养不良会导致组织修复愈合能力差，尤其白蛋白低时，组织易水肿，水肿组织术中易撕裂，术后愈合差，抗感染能力也差，易发生吻合口愈合延迟，瘘的概率也增大。糖尿病病人糖代谢功能紊乱，自身免疫力弱，组织再生修复能力差，对细菌的消灭能力下降，高血糖易合并动脉粥样硬化，使细胞运输氧的能力变差，也会影响吻合口的愈合。

二、肿瘤位置与肿瘤分期对吻合口瘘的影响

肿瘤位置低被认为是传统开腹手术术后发生吻合口瘘的一个重要危险因素，腹腔镜下也得出同样的结论。肿瘤位置越低，越靠近肛门缘，手术空间越狭小，操作视野暴露越差，操作越困难，越容易在操作过程中形成不必要的损伤，导致吻合不精确，还容易误扎边缘血管，导致吻合口血供变差，影响愈合，发生瘘。另一方面，肿瘤位置越低，手术需要游离的肠管就越长，吻合操作难度增加，吻合的张力相对增加，使得吻合口血供不佳，影响吻合口愈合。还有一种压力学说，认为肠内容物越靠近肛门，对肠壁产生的压力就越大，术后随着肠道功能的恢复，肠内容物被运送到直肠，对吻合口产生一定的压力，造成吻合口压迫性缺血，也使得吻合口瘘的发生率增大。解剖学上，腹膜返折线以下的直肠没有浆膜层，而与其吻合的结肠是有浆膜层的，由于解剖层次的差异，术后容易出现吻合口瘘。肿瘤分期越晚期，浸润越深，越容易引起肠道溃烂、水肿、肠梗阻等，病人一般情况也越差，吻合口瘘的可能性就越大。

此外，有研究[15，38]表明，术后放置肛管或骶前引流管及预防性结肠造口，可降低吻合口瘘的发生率，也有研究[39]认为手术医生医疗水平是吻合口瘘的独立危险因素，由于相关数据较少，没有做这些项目的研究。

综上所述，男性病人、年龄>60岁、BMI>25 kg/m2、术前有放化疗史、肿瘤位置距肛门缘<7 cm，术前ALB<35 g/L、术前合并糖尿病及肿瘤分期晚都是腹腔镜下直肠癌病人术后发生吻合口瘘的高危因素， 术前Hb对吻合口瘘的影响有待进一步研究。