药物涂层球囊在糖尿病患者冠状动脉小血管病变中的疗效分析

糖尿病(DM)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的等危症[1]，DM患者冠状动脉血管损害较早且进展快，常呈多支、弥漫性、小血管样改变。目前对于小血管病变尚无统一定义，但已有多项研究将冠状动脉直径<2.8 mm的血管病变定义为小血管病变[2-3]，小血管病变占冠状动脉介入治疗的30%～50%[4]，多位于冠状动脉中远段，在DM患者中较为常见。血管直径是预测靶病变再次血运重建(TLR)的独立危险因素，冠状动脉小血管病变由于其管径较小，轻度的内膜增生即可导致明显的管腔狭窄。药物洗脱支架(DES)因聚合物基质及金属网格残留等特点而容易出现管腔丢失和再狭窄；药物涂层球囊(DCB)可局部扩张冠状动脉血管壁，释放抗增殖药物，抑制血管内膜增生，手术时无异物置入，血栓风险低，术后双联抗血小板时间短。目前DCB治疗冠状动脉支架内再狭窄(ISR)疗效肯定[5-6]，对于小血管病变也有不少证据支持[7]，但有关DCB治疗DM冠状动脉小血管病变的研究较少。本研究主要观察DCB治疗DM冠状动脉小血管病变术后最小管腔直径(MLD)、晚期管腔丢失(LLL)及主要不良心血管事件(MACE)发生率，为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2016年6月至2018年6月因心绞痛或其他不典型症状于南昌大学第三附属医院行冠状动脉造影检查的患者。入选标准：DM诊断明确；有胸闷或胸痛症状；心电图有心肌缺血改变；冠状动脉造影管腔狭窄程度≥70%，管腔直径≤2.80 mm，病变长度≤22 mm；同意行经皮冠状动脉介入术(PCI)。排除标准：急性心力衰竭患者；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级的患者；急性心肌梗死且发病48 h以内的患者；对造影剂和或紫杉醇药物过敏的患者；血管内广泛血栓形成且3支血管均需处理的病变；无法承受及接受再次介入手术治疗的患者；合并恶性肿瘤或预期寿命≤1年的患者；合并出血性疾病或不能耐受双联抗血小板治疗的患者；存在严重瓣膜性心脏病须心脏外科手术干预的患者。

1.2 研究方法

收集患者临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、既往史等。所有患者签署介入治疗同意书，术前常规服用阿司匹林100 mg/d，氢氯吡格雷75 mg/d，持续7 d以上，若未达7 d，可于术前24 h给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg负荷剂量，术前均给予肝素100 U/Kg，术中追加1 000 U/h。均经右侧桡动脉穿刺行冠状动脉造影，以冠状动脉定量测量(QCA)判断血管直径。先用普通球囊充分预扩张靶病变，如同时满足血管没有夹层或为A/B型夹层、心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流3级和残余狭窄≤30%，则选用紫杉醇-碘普罗胺DCB(SeQuent Please，德国B.Braun公司)治疗，DCB与血管直径比值为0.8～1.0。尽快将DCB送达病变部位，以1 atm/5 s递增扩张至6 atm，最大至8 atm，维持最大压力30～60 s(视患者耐受情况而定)，结束后缓慢减压，术后继续氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d治疗3个月，术后6个月复查造影。

1.3 观测指标

计算手术即刻成功率及并发症发生率，记录术中最大扩张压、扩张时间，以QCA判断病变血管长度及直径，记录术前、术后即刻、术后6个月病变血管MLD，计算术后6个月LLL情况，于患者出院后1、3、6个月电话或门诊随访，记录MACE(包括死亡、心肌梗死、靶病变血运重建)发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料用例数或百分数表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者一般情况

共入选患者39例，其中男性21例，女性18例，平均年龄(68.7±12.1)岁。既往有心肌梗死12例，PCI史10例，高血压34例，高脂血症26例，吸烟史21例。

2.2 DCB使用情况

术中使用的DCB平均直径(2.49±0.2)mm，球囊长度(18.6±2.2)mm，充盈压(7.5±0.6)atm，充盈时间(49.6±4.8)s。见表1。

2.3 DCB治疗术前、术后即刻、术后6个月病变血管造影情况

本研究39例患者共46处病变，均单独使用DCB治疗，术后即刻MLD较术前显著增加[(1.64±0.38)mm 对 (0.92±0.43) mm，P<0.01]，手术即刻成功率为93.48%。其中DCB处理1例右冠状动脉(RCA)后出现管壁急性弹性回缩，普通球囊预扩张2例的前降支(LAD)时出现内膜撕裂，引起C型夹层并导致TIMI 1级血流，给予补救性置入DES，术后血流恢复至TIMI 3级。术后6个月有28例患者复查冠状动脉造影，MLD为(1.46±0.32)mm，LLL为(0.18±0.31)mm，按病变血管部位分别计算，术后6个月MLD与术后即刻比较，差异无统计学意义，按总体靶血管计算，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 DCB使用情况

注：LAD为前降支，LCX为回旋支，RCA为右冠状动脉，D为对角支，OM为钝缘支，PLB为左室后支,PDA为后降支；1 atm=101.325 kpa

表2 28例患者DCB治疗术前、术后即刻、术后6个月靶血管造影情况

注：LAD为前降支，LCX为回旋支，RCA为右冠状动脉，D为对角支，OM为钝缘支；与术前平均MLD比较，(1)P<0.05；与术后6个月后平均MLD比较，(2)P<0.01

2.4 术后6个月MACE发生情况

39例患者术后随访6个月，无死亡、心肌梗死事件发生。术后6个月复查造影的28例患者中，2例LAD发生较明显的再狭窄，1例靶病变血运重建置入DES，1例再次给予DCB扩张治疗，术后即刻恢复TIMI 3级血流，残余狭窄<20%。

3 讨论

血管管腔直径是决定冠状动脉介入治疗预后的主要因素，相对于大血管，小血管病变置入支架较易发生再狭窄、支架内血栓形成、晚期管腔丢失、夹层、破裂和穿孔[8]，而再狭窄、支架内血栓形成等不良事件已证实与DES的金属网格及聚合物遗留血管内导致的慢性炎性反应、血管内膜增生等有关。有研究显示，小血管病变置入裸金属支架(BMS)、DES后发生ISR的比例分别为25%和5%～25%，管腔直径≤2.8 mm的冠状动脉血管置入DES后再狭窄发生率可高达31%[9]。DM患者冠状动脉小血管病变较为常见，常呈多支、弥漫性改变，由于其管径小，轻度的内膜增生即可导致明显的管腔丢失。

DCB表面含有3 μg/mm2的抗增殖药物，DCB局部与冠状动脉管壁接触30 s，即有16%的药物弥散入血管[10]，抑制血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖的时间可超过14 d，治疗后4周内可持续抑制血管内膜增生[5]。相对于DES，DCB无异物置入，无金属网格残留及Polymer聚合物基质，可保持小血管原有解剖结构和功能，减少内膜炎性反应，降低血栓形成风险，简化手术流程，减少所使用的造影剂剂量及射线量，并可将双联抗血小板治疗时间缩短至1～3个月，降低医疗费用。现有临床数据表明，小血管病变应用DCB治疗是安全有效的，可获得与DES相当或更优的TLR、MACE，且LLL优于DES，有改善患者临床预后的趋势[11]。2014年欧盟已经批准将DCB用于治疗小血管病变，2016年《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》亦认为单纯DCB可能是治疗冠状动脉小血管病变的优选方案。

DM患者小血管病变发生率高，理论上适合DCB治疗，但目前相关研究较少。Latib等[3]首次开展了这方面的研究，其进行的BELLO研究入选了182例小血管病变患者，分为DM组和非DM组，结果提示DCB能够显著减少两组局部病灶的LLL。6个月后复查造影发现，DM组患者的再狭窄发生率更低，而非DM组无类似效应，并且DM组DCB治疗后1年累积MACE未增加，表明DM并未影响DCB的疗效，单纯DCB治疗DM小血管病变效果反而更佳。Mieres等[12]一项关于DM合并冠心病的研究中，92例DM合并冠心病的患者随机接受DCB方案、DCB+BMS方案、DES方案治疗，随访结果发现，与DCB+BMS和DES方案相比，单纯DCB方案具有明显优势。Waksman等[13]对冠状动脉狭窄的患者使用单纯Dior Ⅱ DCB扩张，术后随访7.5个月，结果发现患者的MACE和血栓发生率均降低，但亚组分析却发现DM患者的MACE、TLR发生风险较其他无DM患者高，其原因可能为DM患者冠状动脉病变严重，冠状动脉造影及介入治疗的风险较无DM的冠心病患者高，预后相对较差。

本研究中39例患者共46处病变接受DCB治疗，无心源性死亡、心肌梗死事件发生，手术即刻成功率93.48%，术后即刻MLD较术前显著增加，LLL较少，即刻及短期疗效肯定。但是DCB治疗也有不足：不能克服管壁弹性回缩；球囊轮廓较普通球囊大，不易通过靶血管；对于严重钙化、纤维化病变疗效有限；操作过程中球囊表面药物成分容易被冲刷，DCB进入人体后需尽早释放至病变部位；球囊表面紫杉醇药物浓度过高(>100 mmol/L)，易导致细胞毒作用及冠状动脉瘤。本研究为小样本单中心回顾性研究，随访时间较短，仅随访至术后6个月，且未设置对照组；由于依从性问题，6个月后部分患者未复查造影。今后尚需长时间、大样本的随机对照研究，以证实DCB在DM冠状动脉小血管病变应用中的有效性及安全性，并不断完善产品的设计。