血清CEA、血浆D-二聚体对晚期非小细胞肺腺癌治疗效果的评估价值

魏方， 吴陈新， 李化龙， 程慧丽， 蔡树华

中国人民解放军联勤保障部队第九○一医院肿瘤五科(安徽合肥 230031)

肺癌是全球范围内常见的一种恶性肿瘤，其发病率高、病死率高[1]。近年来，受工业粉尘、雾霾以及吸烟等因素的影响，肺癌的发生率呈逐年攀升的趋势，其中非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)约占整体的82%，由于其具有早期多无症状、病情进展迅速以及易于发生侵犯转移的特点，所以多数患者来医院就诊时，NSCLC已发展为中晚期，不能通过手术的方式实施根治治疗[2]。临床中常采用药物化疗的方式控制或延缓晚期NSCLC[3]，根据患者的病情以及身体情况等多种因素，选择最佳的药物化疗方案。目前，临床上常采用培美曲塞作为临床常规的化疗方案[4]，但其疗效已近平台期，为更好地控制病情，急需新的有效的化疗方案。研究表明恶性肿瘤被认为是一种“血栓前状态”，而NSCLC同样存在血液高度凝集状态，D-二聚体是血液高凝的特异性指标，其在晚期NSCLC化疗疗效的评价中具有一定的意义。在治疗过程中及时的疗效评价尤为重要，目前主要是根据影像学检测结果以及肿瘤标记物的指标来进行评定，而肿瘤标记物的表达水平通常是早于影像学的表现，同时肿瘤标记物的测定具有快速、简便、创伤小等优点。因此本研究采用培美曲塞联合顺铂的方式治疗晚期NSCLC，测定患者D-二聚体、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平变化，探讨其对晚期非小细胞肺腺癌治疗效果的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院于2016年1月至2019年1月收治的60例经病理学确诊为晚期非小细胞肺腺癌的患者，以随机分配的原则，将其分为对照组(n=30)和联合组(n=30)。其中对照组女18例，男12例，年龄(62.36±19.38)岁，包括有吸烟史患者27例，无吸烟史患者3例；联合组女16例，男14例，年龄(64.93±10.21)岁，包括有吸烟史患者25例，无吸烟史患者5例。纳入标准[5]：(1)根据TNM分期，选择类型为Ⅲb期或Ⅳ期的患者；(2)至少可以准确测量一个肺内病灶者；(3)肝肾功能正常者；(4)无培美曲塞化疗史。排除标准[6]：(1)合并严重感染或其他严重疾病者(如：尿毒症、心力衰竭、大面积脑梗死等)；(2)有精神疾病病史不能配合者。所有患者的年龄、性别以及吸烟史等临床资料均差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究开始前告知所有研究对象关于研究的具体内容并签署同意书，且该方案由本院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 对所有患者在化疗前 7 d开始给予叶酸制剂(生产企业：天津力生制药股份有限公司；批准文号：国药准字H12020215)，1次/d，4 mg/次，疗程为持续到化疗结束。对首次采用培美曲塞治疗的患者，在治疗前7 d也应肌内注射VitB12(生产企业：海南制药厂有限公司制药二厂；批准文号：国药准字H41023607)，剂量为1 mg，同时在化疗前24 h、当天以及化疗后24 h应给予患者口服地塞米松(生产企业：天津天药药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20033553)，2次/d，4 mg/次。对照组：采用培美曲塞(生产企业：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20060672)单药治疗，经静脉滴注，给药持续时间超过10 min，剂量为500 mg/m2(第1天)，疗程为2个月。联合组：采用培美曲塞(生产企业：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20060672)联合铂类药物(生产企业：浙江海正药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20093811)，二者均经静脉滴注，培美曲塞的剂量为500 mg/m2(第1天)+顺铂75 mg/m2(第1天)，疗程为2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 根据RECIST1.0评估标准[7]，将疗效分为4类，即进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)以及完全缓解(CR)。有效率=(CR+PR+SD)/总样本数×100%。

1.3.2 化疗前后D-二聚体、CEA水平的检测 于治疗前1～2 d及治疗疗程结束后1个月分别抽取患者静脉血3～5 mL，置于特定玻璃管中，在4 h内检测。检测采用酶联免疫吸附双抗夹心法进行。血清CEA检测方法：于治疗前1～2 d及治疗疗程结束后1个月分别抽取患者静脉血3～5 mL，所有血标本均采用3 000 r/min进行离心，离心10 min，进行血清分离，完成放置于-20℃的冰箱中储存待检测。血清CEA采用电化学发光法，使用Rochel170电化学免疫分析仪和相应的配套试剂、校准试剂进行检测。

1.3.3 Bather指数[8]共计100分，其中，生活自理能力不受限为100 分；生活自理能力一般受限为75～95 分；生活自理能力中度受限为50～70 分；生活自理能力严重受限为25～45 分；无生活自理能力为0～20 分。

1.3.4 不良反应 主要包括恶心呕吐、血小板减少、白细胞数减少以及贫血。

1.4 统计学方法 用 SPSS 20.0统计软件，计量资料采用t检验，计数资料采用2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后的有效率比较 联合组治疗后，PR及SD的患者数较对照组多，PD的患者数较对照组少；治疗后联合组患者的近期疗效有效率明显优于对照组患者，差异有统计学意义(2=4.286，P=0.038)，见表1。

表1 两组患者治疗后的有效率比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后D-二聚体、血清CEA水平的比较 两组患者化疗前D-二聚体及血清CEA比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组、联合组化疗后与化疗前D-二聚体及血清CEA比较，明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组与对照组化疗后D-二聚体及血清CEA比较，明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗后的Bather指数比较 联合组患者经治疗后的Bather指数较对照组升高，两组组内治疗后与治疗前比较Bather指数升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

组别 例数时间D-二聚体(mg/L)CEA(ng/mL)对照组30化疗前1.25±0.5123.45±5.86化疗后0.95±0.48∗7.65±3.56∗联合组30化疗前1.26±0.4824.23±5.90化疗后0.54±0.28∗△4.45±2.35∗△

*与同组化疗前比较P<0.05 ；△与对照组化疗后比较P<0.05

2.4 两组患者治疗后的不良反应比较 两组患者治疗后的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

项目例数治疗前治疗后t值P值对照组3040.61±6.2364.16±9.2511.570.000联合组3040.24±5.8175.72±9.1417.940.000t值0.244.87P值0.8130.000

表4 两组患者治疗后的不良反应比较 例(%)

3 讨论

随着环境的恶化、老龄化人口数量以及吸烟人数的上升，肺癌的发生率也呈逐年增加趋势[9]，其中最多见的是NSCLC(约占82%)，由于癌症初期常无症状或症状轻微，因此常被人们忽视，绝大部分患者去医院就诊时癌症已发展到晚期[10]。对于晚期NSCLC患者，不能手术切除，临床上常采取药物化疗的方法。目前常用培美曲塞药物化疗或培美曲塞联合铂类药物化疗[11]。

培美曲塞是最近新研发的一种多靶点抗叶酸化疗药，通过抑制或阻断叶酸代谢途径，延缓细胞复制的周期，进而抑制恶性肿瘤细胞的增殖[12]。据有关资料显示[13]，培美曲塞可以降低甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)以及二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，而GARFT和DHFR则是合成叶酸的重要辅酶，参与嘌呤核苷酸以及胸腺嘧啶核苷酸合成的整个过程。培美曲塞可以识别这些关键酶的靶点，抑制其活性，使嘌呤核苷酸以及胸腺嘧啶核苷酸的含量下降，最终影响恶性肿瘤细胞的RNA以及DNA的合成。铂是一种重金属，因此铂类药物具有很强的细胞毒性，可以阻断或减缓DNA的复制过程、损伤细胞的细胞膜，进而推迟恶性肿瘤细胞的增殖速度并杀死一定量的肿瘤细胞[14]。铂类药物的特性决定其是一种广谱抗癌药，被作为晚期NSCLC患者化疗的常规基础药物。

肿瘤患者的高凝状态主要癌细胞对血管内皮的直接损伤，使机体处于血栓前状态。有研究表明，晚期肺癌的患者机体内血D-二聚体升高明显，患者发生静脉血栓栓塞的风险也明显升高[15-16]。纤维单体的降解产物即D-二聚体，其水平的升高特异性反映了机体纤溶系统和凝血系统的双重激活。肿瘤的转移过程会加重患者的血液高凝状态，增加血栓栓塞的风险，在肺癌中肺腺癌比鳞癌的风险更高[17]。另有研究结果表明，凝血激活程度不仅与肺癌分期有关，还与肺癌治疗的疗效及预后有着极大的相关性[18]。本研究中，两组患者治疗后D-二聚体均明显下降，说明治疗是有效的；与对照组比较，联合组患者的D-二聚体下降的更加明显。与缪敏等[19]的研究结果相似。治疗患者进行化疗可能会一过性地加重高凝状态，但对于化疗治疗有效的患者其肿瘤瘤体的缩小对血管内皮的损伤相应地减小，相关内源性因子释放减少，使血液高凝状态得到极大的改善。提示肿瘤进展与凝血功能的变化有相关性，但不能单独用于肿瘤客观缓解的评价。

肿瘤标记物是恶性肿瘤生长过程中由肿瘤细胞表达或机体对肿瘤细胞的异常反应而产生或升高的物质，其在肺癌诊断、疗效评估及预后中有着相当的意义。CEA是人类胚胎抗原中的一种酸性糖蛋白，是肺腺癌的一种特异性标记物。本研究中两组患者治疗后血CEA 均明显下降，说明治疗是有效的；而联合组的血CEA比对照组下降得更加明显，说明联合组的治疗效果更优。因此血CEA可以作为评估晚期非细胞肺腺癌治疗疗效的敏感指标，这与之前的研究[20]一致。

本研究结果表明，治疗后联合组患者的近期有效率为60.00%，而对照组的近期有效率为33.33%，联合组近期疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(2=4.286,P=0.038)。该结论证明培美曲塞联合铂类药物比单独应用培美曲塞更有效，分析其原因主要为铂类药物可以直接杀死或阻断肿瘤细胞的繁殖，再加上培美曲塞通过使叶酸合成减少延缓肿瘤细胞的恶性增殖，二者具有协同作用，其药效明显强于单一培美曲塞治疗。治疗后联合组的Bather指数(75.72±9.14)明显高于对照组(64.16±9.25)，差异有统计学意义(t=4.87，P=0.000)，而不良反应的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，表明培美曲塞联合铂类药物在不增加不良反应发生率的情况下，可以有效控制病情，改善患者的生活质量，减轻患者家属及社会的负担。

综上所述，晚期非小细胞肺腺癌患者D-二聚体水平可间接评估治疗效果；血清CEA可用于晚期非小细胞肺腺癌治疗效果和进展评估的敏感指标。对晚期非小细胞肺腺癌患者采用培美曲塞联合铂类药物的方式治疗，可以明显改善患者的近期疗效，提高患者的生存质量，同时并不会导致不良反应发生率的增加。