抗焦虑药辅助治疗突发性聋伴焦虑患者临床疗效的Meta分析

李丽 季洁，2△ 张小兵

研究表明突发性聋(sudden deafness,SD)发病率逐年上升，发病趋势也开始年轻化[1]，其原因之一可能是经济的飞速发展导致人们生活压力的普遍上升，使得越来越多的人处于焦虑、抑郁状态中，情绪的波动、精神压力、睡眠障碍等可能是SD的诱因，抑郁状态可能是SD的一个危险因素[2]。与此同时，大量研究也表明焦虑症状存在于80%的SD患者中[3]，故SD患者，尤其是年轻患者，患抑郁症的风险增加[4]，从而加重耳鸣、眩晕程度，降低听力改善总有效率，影响预后。目前SD的治疗主要以激素、营养神经、扩血管及高压氧治疗为主[5]，同时已有多项研究通过心理或药物干预SD患者的焦虑抑郁情绪，取得了一定的疗效[6]，但尚未对这些研究进行统一的系统评价，且临床工作中对新入院SD患者进行焦虑、抑郁量表评估，并加用抗焦虑药物辅助治疗方面尚未引起足够重视。本研究拟通过对检索到的抗焦虑(抑郁)药物辅助治疗突发性聋的相关文献进行Meta分析，探讨抗焦虑(抑郁)药辅助治疗突聋伴焦虑状态患者的确切疗效，为突聋的临床辅助治疗提供客观的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索方法

1.1.1文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)和维普数据库(VIP)，检索时间从建库至2018年6月。各数据库均采用主题词加自由词的方式进行检索，英文检索词为 “Hearing loss，sudden” 或“Sudden Hearing Loss”或“Deafness，Sudden”或“Sudden Deafness” 以及“Anxiety”或“Depression”或“Depressive Disorders”或“Emotional Disorder”或“Psychologic Status”；中文检索词为突发性聋或突发性耳聋或突聋以及焦虑抑郁或情绪障碍或心理状况；同时为了减少文献漏检造成的发表偏倚，对纳入研究的参考文献进行二次手工检索。

1.1.2文献纳入标准 ①研究设计：任何关于试验组加用抗焦虑(抑郁)类药物口服辅助治疗突发性聋的随机对照试验(randomized controlled trail,RCT),样本大小不限。②纳入的研究对象均为符合2015年突发性聋诊断标准且发病在2周以内，年龄大于18周岁；性别不限。③患者使用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)、抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS)、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS)进行评估后,SAS或SDS评分大于等于50分且HAMA评分大于等于14分。④试验组接受改善循环、营养神经及鼓室灌注地塞米松等常规治疗+不同剂量、疗程抗焦虑(抑郁)类药物辅助治疗，对照组采用常规治疗。⑤结局指标：以2015年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会通过的突发性聋的诊断和治疗指南为标准[7],总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%；再次评估治疗后HAMA、SDS、SAS评分。

1.1.3文献排除标准 ①数据不完整且无法联系作者获取原始数据的临床研究；②重复发表的研究；③结局指标欠明确的临床研究；④综述、病例报道、会议摘要等无法获取详细全文信息的相关性研究和非随机对照试验；⑤既往有精神病病史或家族史者；⑥对本研究有干扰的致病因素：遗传性聋、药物性聋及免疫性聋等。

1.2资料提取与文献质量评价 采用EndNote X7文献管理软件进行去重后，由2位耳鼻咽喉头颈外科专业研究人员对文献严格按照纳入与排除标准进行筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则邀请第三位专业人员讨论决定。2位研究人员根据JADAD评分表[8]完成纳入研究的方法学质量评价，评价内容包括4项：A随机序列的产生:①恰当:计算机产生的随机数字或类似方法 (2分)；②不清楚:随机试验但未描述随机分配的方法 (1分)；③不恰当:采用交替分配的方法如单双号 (0分) 。B随机化:①恰当:中心或药房控制分配方案、用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法 (2分)； ②不清楚:只表明使用随机数字表或其他随机分配方案 (1分)；③不恰当:交替分配、病例号、星期日数及开放式隐藏, 随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组可预测性的措施 (0分)； ④未使用 (0分)。C盲法:①恰当:采用了完全一致的安慰剂或类似方法 (2分); ②不清楚:试验陈述为盲法, 但未描述方法 (1分)；③不恰当:未采用双盲或盲的方法不恰当, 如片剂和注射剂比较 (0分)。D撤出与退出:①描述了撤出或退出的数目和理由 (1分); ②未描述撤出或退出的数目或理由(0分)。依次对文献按质量评价的每个项目进行评分，评分的综合即为质量评价结果，JADAD总分为7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。提取的资料主要包括第一作者、发表时间、地区、年龄、病例数、干预措施、疗程、结局指标、伴随症状。

1.3统计学方法

1.3.1数据分析 采用Stata12.0软件进行Meta分析，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间(95%CI)，二分类资料采用相对危险度(relative risk，RR)为效应指标，计量资料采用标准化均数差(SMD)进行分析；以P<0.01为差异有统计学意义。

1.3.2异质性检验 通过P值和I2值计算评价研究间的异质性。若P≥0.1且I2≤50，表示各研究间无统计学异质性，使用固定效应模型加权合并；若P<0.1且I2>50%，表示各研究间有统计学异质性，采用敏感性分析进一步研究其异质性来源，在排除明显的临床和方法学异质性的影响后，使用随机效应模型加权合并。

1.3.3发表偏倚 采用Stata 12.0软件进行漏斗图制作，判断是否存在发表偏倚。

1.3.4敏感性分析 逐一排除所有纳入研究，对剩余的研究进行合并分析，如结果变化不显著，则说明纳入研究稳定性较好，反之说明纳入研究稳定性欠佳。

2 结果

2.1文献筛选流程及结果 初检出相关中英文文献共423篇，通过软件去重、阅读文题及摘要进行初筛，然后对不确定的文献下载，阅读全文后，按照纳入标准和排除标准进行筛选，最后纳入5篇中文文献(表1)，共计653例患者，其中抗焦虑(抑郁)药辅助治疗组328例，常规治疗组325例(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征 纳入的所有研究均详细描述了患者性别、年龄、地域等基线资料，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，纳入文献基本特征见表1。

2.3纳入研究的质量评价结果 根据JADAD评分表从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面对纳入文献进行质量评价，所有文献均为高质量(表2)。

2.4Meta分析结果

2.4.1SAS评分 4篇文献[9～11,13]报道了抗焦虑药物试验组与对照组的治疗后SAS评分，结果显示：P<0.1，I2=96.7%，提示2组间同质性较差，采用随机效应模型，加权合并分析，结果显示：SMD=-2.02，95%CI为(-3.09,-0.94)，试验组治疗后SAS评分明显下降，差异有明显统计学意义(P<0.01)(图2)。

表1 纳入文献基本特征

注：△结局指标中：①为SAS评分；②为SDS评分；③为HAMA评分；④为纯音测听结果。

*干预措施中常规治疗指：按照2015年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会通过的突发性聋的诊断和治疗指南采取的如银杏达莫、长春西汀等改善内耳微循环；甲钴胺、神经节苷脂等营养神经；地塞米松、泼尼松等激素的治疗方案。

表2 纳入文献的JADAD评价

图2 试验组和对照组治疗后SAS评分比较的Meta分析

2.4.2SDS评分 2篇文献[9,11]报道了治疗后SDS评分，结果显示：P<0.1，I2=88.7%，提示2组间存在异质性，采用随机效应模型加权合并分析，结果SMD=-1.10，95%CI为(-1.73,-0.47)，试验组SDS评分明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)(图3)。

图3 试验组和对照组治疗后SDS评分比较的Meta分析

2.4.3HAMA评分 3篇文献[10,12,13]报道了治疗后HAMA评分，结果显示：P<0.1，I2=88.0%，提示2组间存在异质性，采用随机效应模型加权合并分析，结果SMD=-1.33，95%CI为(-2.16,-0.51)，试验组HAMA评分较对照组下降，差异有统计学意义(P<0.01)(图4)。

图4 试验组和对照组治疗后HAMA评分比较的Meta分析

2.4.4总有效率 5篇文献[9～13]均报道了抗焦虑药物试验组与对照组治疗后的听力总有效率，结果显示：P>0.1，I2=0.0%，提示各研究间同质性较好，采用固定效应模型，结果RR=1.33，95%CI为(1.19,1.47)，试验组与对照组比较，听力总有效率明显提高，差异有统计学意义(P<0.01)(图5)。通过漏斗图对比发现，仅有1项研究在漏斗范围外，位于底部，可能由于样本量过小所致；余4项研究均集中地分布于图形的顶部，但双侧不对称，可能存在发表偏倚(图6)；逐一剔除其中的每篇文献后重新计算RR值，分析发现，每一次剔除均未对结果产生实质性影响，因此，纳入的文献研究结果比较稳定(图7)。

图5 试验组和对照组治疗后听力总有效率比较的Meta分析

图6 试验组和对照组听力总有效率对比的漏斗图

图7 试验组和对照组听力总有效率对比的敏感性分析

3 讨论

突发性聋是耳鼻喉科常见的急诊之一，目前关于其发病病因和病理生理机制尚未完全阐明。随着“生物-心理-社会医学模式”概念的提出，现阶段人们充分认识到环境因素、社会因素、心理因素对健康的综合作用，特别是精神情绪在疾病的发病、病情演变中的作用，国内外大量学者也已证实突发性聋是一种与心理因素相关的感音神经性聋[14]。Ban等[15]发现在277例SD患者中，约有2.5%是由心理源性因素导致的，Atay等[16]研究表明，焦虑抑郁等心理疾病患者是SD的高危人群。这可能是由于长期处于焦虑、抑郁的环境中，体内会产生一系列应激反应，表现为交感-肾上腺髓质轴激活，释放大量儿茶酚胺，血液中肾上腺素、去甲肾上腺素浓度增高，血管痉挛引起内耳微血管收缩，血小板聚集增加，血液粘滞，局部缺血缺氧，导致突发性聋[17, 18]。与此同时，其它研究也发现，SD患者较正常人更易产生焦虑抑郁情绪[11]，且耳聋的治疗效果越差，焦虑抑郁情绪越易发生[19]。本研究在文献筛选过程中也发现，大部分突聋患者会出现耳鸣、眩晕、耳内闷胀感[20]等伴随症状，其中耳鸣是影响SD患者睡眠质量的首要因素[21]，其可引起睡眠障碍或使原有睡眠问题加重，这些都极大地降低了患者的生活质量，加重其焦虑抑郁情绪，甚至形成恶性循环；而这种负面情绪又与突聋的治疗效果紧密相关。马秀茹等[22]的研究发现，伴有抑郁、焦虑情绪的突聋患者治愈率和有效率均明显低于无抑郁、焦虑情绪者；冯志谦等[23]研究发现焦虑程度越重，治疗SD的总有效率越低；究其原因可能为，焦虑状态可对心血管系统造成影响，并且这种影响可能随时间累积，导致动脉硬化和耳蜗血液供应中断，从而导致突聋的发生并加重病情。此外，部分患者焦虑与吸烟、过量饮酒等不良健康行为有关，继而加重动脉硬化的进展，间接影响耳蜗灌注[24]；因此，加用抗焦虑药物辅助治疗以提高突聋患者的临床疗效值得引起临床工作者的关注。

文中结果显示，抗焦虑药可以降低焦虑、抑郁量表评分，调节负面情绪，改善其精神状态，有助于缓解血管痉挛[11]，明显提高突发性聋患者听力的总有效率(P<0.01)；然而进一步探究发现，四种不同听力曲线类型的发病机制不同，现阶段研究认为：低中频下降型与膜迷路积水有关，由于大部分积水为可逆性病变，故预后良好；高频下降型多认为是毛细胞损伤；全聋型与内耳血管栓塞、血栓形成或内耳出血有关，故高频下降与全聋型预后均不佳；平坦型多认为是内耳血管痉挛或血管纹病变所致[11]；基于此，推测抗焦虑抑郁药物干预治疗可能对前三型听力有效率的改善作用不大，主要针对平坦型SD患者，缓解其内耳血管痉挛，减轻微血管收缩，提高听力治疗疗效；但这一点在本次纳入的研究中并未全部涉及，仅有2篇就不同听阈曲线类型做了进一步分析，从而导致样本量过小，达不到足够的检验效能，故本次Meta分析并未就不同听阈曲线类型设置亚组，使得该结论尚缺乏足够的循证学依据支持，可作为将来深入研究的方向。

从本研究文献看，在药物的选择上，以地西泮、氯硝西泮等为代表的苯二氮卓类选用较多，这类药物可用于治疗焦虑症以及各种功能性神经质，也适用于失眠的治疗，尤其对焦虑性失眠有良好的效果[12]，故既可改善患者负面情绪，又有助于提高睡眠质量。此外，地西泮作为γ-氨基丁酸T受体抑制剂，可抑制前庭神经核的兴奋性，从而减轻眩晕症状[25]，且该类药物不良反应发生率低，安全性高，价格低廉。另一类选用的干预药物为氟哌噻吨美利曲辛片，该药物是由噻吨类神经阻滞剂氟哌噻吨和新三环抗抑郁剂美利曲辛这两种成分组成的复合制剂，由于氟哌噻吨小剂量可促进多巴胺的合成及释放，美利曲辛低剂量可提高突触间隙中的单胺类递质含量，达到抗焦虑、抑郁作用[26]，故该类药物疗效与剂量密切相关，作用也相对较单一。因而，以地西泮为代表的苯二氮卓类可作为伴焦虑(抑郁)突发性聋患者药物辅助干预的首选。

本次研究过程中还发现了以下问题：①赵凯等[27]发现中重度及以上的SD患者中，焦虑和抑郁发生率较高，且治疗前后焦虑和抑郁状态变化明显，故是否应针对听力损失的不同严重程度给予药物干预，或调整给药剂量与疗程，目前尚无统一标准；②纳入的各研究间即使是同种药物，所用剂量和疗程也不同，这也可能是临床异质性的来源之一；③田彦静等[12]依据患者失眠严重程度分为不同亚组，给予不同剂量的地西泮片辅助治疗，但本次Meta分析结果显示2亚组间听力总有效率无明显差异，故推测，只要给予适当药物改善患者睡眠情况和情绪障碍，就可对听力总有效率带来积极影响，这一结论还需更多研究支持；④高刚等[10]在药物干预基础上加用心理干预，也取得了较好的临床效果，与闫春燕等[28]的研究结果一致，认为对SD患者提供心理支持法可有效提高临床疗效和患者满意度。提示今后在给予抗焦虑药物辅助治疗时也可加用心理干预，以更高效、快速地改善焦虑、抑郁情绪，提高治疗效果；⑤SAS、SDS、HAMA等评分量表在应用时具有一定的患者主观性，可对结果的真实性造成影响，并产生研究间的异质性，因此该类评分应在精神科医师或规范化培训的心理咨询师指导下填写更客观真实。

本研究存在以下不足之处：①纳入的文献较少，且全部为中文文献，使结果的可信度受到影响；②纳入的研究样本量较小，且并非所有的研究均报道了本次Meta分析关注的结局指标，从而导致部分结局指标所纳入的研究数和样本量更小，以致达不到足够的检验效能；③纳入研究中部分盲法、分配隐藏不清楚，仅有部分研究给予对照组安慰剂治疗，这些都无法完全排除由于受试者被告知药物作用的暗示效应，这可能会对研究结论的真实性造成影响。虽然本研究存在以上缺陷，但肯定了抗焦虑(抑郁)药物对提高突发性聋伴焦虑状态患者临床疗效的积极作用，可为国内临床医生提供参考，加强对伴有情绪障碍突聋患者的重视与关怀，最终达到更好的治疗效果。

综上所述，与常规治疗相比，抗焦虑(抑郁)药辅助治疗伴焦虑状态的突聋患者，一方面可改善患者的焦虑、抑郁情绪，另一方面又可提高听力治疗的总有效率，两者相辅相成。今后仍需多中心、大样本、高质量的国内外研究对本研究结论加以验证并做深一步探究，以便为伴焦虑(抑郁)状态的突发性聋患者辅助治疗提供更可靠、全面的循证医学证据。