胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

孟慧　张卫国

【摘  要】糖尿病的患病率逐年增加，其中2型糖尿病的流行现状尤为严峻，已经严重威胁到了人类的健康，全球面临着糖尿病及其各种并发症防治工作的巨大挑战。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其良好的降糖作用广泛应用于2型糖尿病的临床治疗当中。

【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂;2 型糖尿病;研究进展

【中图分类号】R589.2         【文献标识码】A       【文章编号】1004-7484（2019）06-0323-012

1  2型糖尿病简介及治疗现状

糖尿病是由多种因素作用于机体，造成体内胰岛素分泌不足或者是胰岛素抵抗而引起血糖升高的一种代谢性疾病，其主要的临床特征为高血糖[1]。糖尿病分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病4种，其中2型糖尿病在所有糖尿病患者中所占的比例最高约为95%。糖尿病是目前已知的并发症数量最多的疾病，其并发症种类有100多种，并发症一旦出现后很难通过药物进行治疗，所以糖尿病患者需要做好并发症的预防[2]。糖尿病传统的治疗方式主要有口服药物治疗和胰岛素治疗两种。在口服药物进行治疗的过程中，常使用磺脲类药物、双胍类降糖药来进行治疗[3]。治疗效果却很难达到预期效果，虽然在治疗过程中糖尿病患者的糖化血红蛋白值会短暂达到预期目标6.5%，但是随着糖尿病患者病情的发展，治疗效果会出现回落。据相关数据统计，经过治疗仅有三成左右的患者糖化血红蛋白值低于7%，而剩下七成左右的患者糖化血红蛋白和空腹血糖值均未达标。也有专家提出通过两种或两种以上的药物进行联合治疗，但是降糖药物的服用对患者身体具有一定的伤害，很难实现通过多种药物进行有效且不对患者身体造成伤害的治疗。同时降糖药物的服用无法对胰腺β细胞功能进行有效的控制，随着治疗过程的继续胰腺β细胞功能会逐渐丧失，无法取得预期的治疗效果。

随着医疗科技的不断发展，有研究发现经过肠道摄人葡萄糖比经静脉系统摄人葡萄糖更能促进胰岛素的分泌，GLP-1不仅可以促进胰岛素分泌还具有葡萄糖浓度依赖性，同时对胰腺β细胞有保护作用。这一发现给糖尿病患者带来了新的希望，与GLP-1相配合的降糖药物现在已经在临床中进行使用。

2 胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂的研发进展

Elrick和McIntyre等人在上个世纪60年代发现，同静脉注射的方式比较，葡萄糖采用口服的方式更有助于促进胰岛素的分泌，即“肠促胰素效应”[4]。Perley等人做了更深入的研究，证明进食后体内的胰岛素有一半以上来自于“肠促胰素效应”中所产生的。1986年，Drueker等人利用哺乳动物对胰高糖素原基因进行了克隆与序列的测定，并且在研究中发现了具有促进胰岛素释放功效的肠促胰素GLP-1。同年，经Nauck等人探索研究，发现2型糖尿病患者存在肠促胰素的作用逐渐减退的临床变化，故推测肠促胰素的异常变化可能是一种发病机制。

随着社会的发展和科技的进步，细胞学、生物学逐渐应用在肠促胰素的研究方面，结果表明，肠促胰素属于人体当中肠源性激素的一种。肠促胰素可在进食之后促进胰岛素的分泌，依赖于葡萄糖的浓度从而发挥其降糖作用[5]。肠促胰素的主要组成是GLP-1和GIP（糖依赖性胰岛素释放肽），其中GLP-1在诊治2型糖尿病方面具有重要的作用[6]。GLP-1受体激动剂能够模拟天然GLP-1对GLP-1受体进行激活，并且不容易被DPP-4快速降解，从而可以延长其半衰期，最终达到增加体内活性GLP-1浓度的目的。目前，GLP-1受体激动剂在我国上市的主要有利拉鲁肽和艾塞那肽，在国外上市的主要有利拉鲁肽、塞那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉来等。他司鲁肽是GLP-1受体激动剂中的一种，具有特殊的分子结构，对于糖化血红蛋白具有优异的降低作用，同时存在稳定性高、药效作用时间长等优点，但最终因其较多的胃肠道部位的不良反应以及超敏反应而终止研发。

3 胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂的作用机制

人体在进餐以后，食物会刺激回肠内具有内分泌性质的细胞分泌GLP-1，GLP-1溶入血液中在胰腺中对GLP-1受体进行激活，依靠肠促胰素对葡萄糖浓度的依赖来促进胰腺β细胞胰岛素的分泌，同时使并减少胰岛α细胞胰高血糖素（glucagon）的分泌，以达到降糖的效果[7]。2型糖尿病患者在摄取食物之后，虽然仍有GLP-1分泌但是分泌的量较之常人要少，导致了GLP-1浓度提升幅度也要低于正常人，这也导致了2型糖尿病患者摄取食物后血糖降低的情况并不明显，因此2型糖尿病患者的治疗可以从GLP-1及其类似物展开研究。

经研究，GLP-1对胰腺β细胞具有保护作用，GLP-1可以通过多种机制给2型糖尿病患者的血糖情况带来明显地改善，对于增加胰腺β细胞数量以及对胰腺β细胞修复再生的促进都具有显著的作用，这也给2型糖尿病患者的治疗带来了希望。

GLP-1是肠源性激素的一种，在碳水化合物或其他营养物质的刺激下溶入血液当中，GLP-1对于胰岛素分泌的促进作用与葡萄糖浓度相关，具体表现为促进作用随着血糖愈高而变得愈强，反之则会减弱，如没有进行营养物质刺激对胰岛素分泌的促进作用也会趋近于无。GLP-1的这种特性解决了糖尿病患者使用治疗药物时造成血糖偏低的顾虑，给临床治疗增加了保障。

GLP-1能夠有效的对胃液分泌和肠胃蠕动进行抑制，延缓食物的消化，抑制进食欲望，作用于神经中枢产生饱腹感，进而起到减轻体重的作用。

GLP-1 还能通过其降脂、降压的作用，保护心血管系统;GLP-1增强学习和记忆功能，对神经中枢神经起到保护作用。

虽然GLP-1具有以上诸多功效，但是因为二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）能够迅速将其降解，所以天然GLP-1的稳定性比较差，如进行临床使用需要长时间进行静脉滴注，不具有临床意义。医疗科技人员经过不断的研究探索，成功研制出了天然GLP-1的有效替代药物，在保证了其功能的前提下，大大加强了稳定性。

4 胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂的临床疗效

GLP-1受体激动剂对糖化血红蛋白具有长效的降低作用。此外，还可以减轻患者的体重、减少肝脏部位脂肪以及改善血压血脂，具体如下。

4.1 减轻患者的体重作用

GLP-1受体激动剂对于肥胖患者的体重具有显著的降低作用，主要的作用机制是抑制患者的食欲或者延迟患者胃部排空的方式，通过临床上的研究分析已经被逐渐证明[8]。例如，在一项研究中，选用体质指数在30kg/m2至40kg/m2之间的肥胖患者作为研究对象，采用利拉鲁肽治疗的患者体重减少更多，采用安慰剂、奥利司他等治疗的患者体重减少较少，经比较，差异存在显著差异，并且应用剂量3毫克/天的利拉鲁肽治疗的患者，经过2年的坚持治疗其体重减轻10.3千克。

4.2 减少肝脏部位脂肪作用

GLP-1受体激动剂可以有效减少患者肝脏部位的脂肪，主要的作用机制是抑制患者的食欲、降低患者的体重等方式，曾有研究对此进行了证明。例如，在一项研究中，选用非酒精性的脂肪性肝病合并2 型糖尿病的患者作为研究对象，通过系列的对比实验证明，利拉鲁肽能夠有效改善患者肝脏部位的炎症，减少肝脏脂肪，从而成功实现对肝脏纤维化的逆转。

4.3 改善血压血脂作用

GLP-1受体激动剂能够有效降低患者的血压值、改善血脂指标水平以及患者的心肌功能，大量的研究工作对此进行了证明[9]。例如，在一项研究中，选用心肌梗死患者作为研究对象，给予患者GLP-1受体激动剂进行72小时的持续性治疗，结果表明，患者左心室的功能改善良好，住院率、死亡率显著降低，有效提高了患者的生活质量，保障了患者的生命健康安全。

此外，GLP-1受体激动剂还存在改善胰岛素敏感性、延缓帕金森患者的疾病进展改善其认知功能的临床作用。

5 胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂的前景展望

GLP-1受体激动剂在2 型糖尿病的临床治疗中效果显著，不仅能够有效的降低患者的血糖指标水平，在减轻患者的体重、减少肝脏部位脂肪以及改善血压血脂方面也取得了优异的疗效。GLP-1受体激动剂作用机制明确、疗效显著、安全性高，有待进一步研究，具有巨大的临床应用价值和广阔的发展前景。

参考文献：

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作者简介：

孟慧（1972-08），性别：女，民族：汉，籍贯：山东淄博市临淄区，职称：副主任医师，学历：本科，主要研究方向：糖尿病的治疗进展方面。