杜姣 赵陆海
摘 要:在化合物创造性评判过程中,不能仅凭技术效果不是由区别技术特征带来的就否定化合物的创造性,审查员应当站位本领域技术人员,深入了解现有技术的发展脉络,还原申请发明构思,进而判断区别技术特征与技术效果的内在关联。文章对此进行了分析。
关键词:创造性;发明构思;区别技术特征;技术效果
1 案情简介
申请号:201510249608.2。
本申请涉及光动力治疗领域,更具体地,涉及用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物及合成方法。肿瘤光动力疗法利用光敏剂和激光,高效率地消灭癌细胞,是一种无创疗法。治疗原理是靶组织中的光敏剂在特定波长的光源激发下,与靶组织中的分子氧相互作用,产生具有细胞毒性作用的活性氧物质诱导的坏死和凋亡,以及间接刺激生产的炎性介质,导致细胞或组织的损伤。
本申请提供了用于光动力抗肿瘤的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物。此类衍生物可接受UVA波段的紫外线激发而产生光动力效应,具有潜在的广泛的抗肿瘤应用前景,该衍生物式I如图1所示。
图1中,n为1,3或7,R1和R2同时为氢原子;或n为5,R1为氟原子、R2为氢原子;或n为5,R1为氢原子,R2为氟原子;或n为5,R1和R2同时为氯原子;或n为5,R1和R2同时为氟原子;或n为5,R1和R2同时为溴原子。
本申请提供了各化合物在0.85 mW/cm2UVA以及无光照下对两种细胞系(Bel7402和 Panc-1)的IC50(uM)值的影响,具体如图2所示。
其中,化合物1—9为本申请请求保护的化合物,化合物A—D为相对比例化合物。
第一次审查意见通知书针对权利要求1如下。
要求1:用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物,该衍生物式I如图3所示。
图3中,n为1,3或7,R1和R2同时为氢原子。
或n为5,R1为氟原子、R2为氢原子。
或n为5,R1为氢原子、R2为氟原子。
或n为5,R1和R2同时为氯原子。
或n为5,R1和R2同时为氟原子。
或n为5,R1和R2同时为溴原子。
对比文件1(CN102617676A,公开日:2012年8月1日)公开了如图4所示化合物,并指出该化合物具有靶向性抗肝癌的活性,该化合物落入了原始权利要求1的范围内。
2 焦点问题
权利要求1请求保护的具备新颖性的技术方案与对比文件1公开的内容相比,区别技术特征为:权利要求1限定的作为连接链的亚甲基的数量还可以为1,3,7,且当n为5时,R1,R2还可以为氟、氯、溴。说明书中给出了包括对比文件1所述化合物在内的所有化合物的药理活性,该活性包括无光照下及光照下抗肝癌及胰腺癌的IC50值,其中,光照下抗癌活性具有数量级的提高,由于对比文件1的式I化合物在光照下抗癌活性同样具有数量级的提高,因此,本案的其他化合物所具有的光动力抗肿瘤活性并不是由上述区别特征带来的,是由化合物本身的性质决定的,本申请发现该结构化合物具有光动力抗肿瘤活性。因此,对于新的化合物权利要求能否授权存在争议。
3 各方观点
(1)观点一:由于本申请中具备新颖性的化合物的技术效果并不是由区别技术特征带来的,对比文件1的化合物同样具有抗肿瘤活性,就其和本申请化合物的结构区别而言,在药物设计领域,根据电子等排原理,氢原子被氟原子取代是常见的一价电子等排现象,而且卤素间的电子等排也常见于药物设计中,如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置,那么變换碳链长度是获得更多活性药物的常用技术手段(参见《药物分子设计》,郭宗儒著,2005年4月出版,第280,294,301页)。因此,权利要求1不具备创造性,化合物无授权前景。
(2)观点二:对比文件1的目的是提供一种靶向性抗肝癌活性的化合物,其作用原理在于该化合物结构中含有靶向带有乙肝病毒的肝癌细胞的齐多夫定结构及具有杀癌细胞活性的喹啉结构。而本案的目的是提供一种光动力抗肿瘤的衍生物,该衍生物通过光照下释放活性氧进行广泛的抗肿瘤作用,二者发明构思不同,且现有技术中也没有启示证明该类化合物能够应用于光动力抗肿瘤领域,本领域技术人员没有对结构进行改进的启示,因此,认为其余化合物具备创造性,化合物具备授权前景。
4 推荐做法及理由
审查员在进行创造性评判时,应当深入了解现有技术的发展脉络,准确地认定申请人的技术贡献,进而判断技术效果与区别技术特征的内在关联。
具体到本案,有两点需要从现有技术中寻找答案:(1)目前的对比文件1能否给出结构改进的启示。(2)现有技术能否给出启示证明权利要求1的化合物具备光动力抗肿瘤活性。基于这两点,需要详细调查现有技术并深入理解发明构思。
对于第一点,对比文件1要解决的技术问题是提供一种靶向抗肝癌活性的化合物,采用的关键技术手段为设计含有齐多夫定及喹啉结构的化合物,设计构思在于齐多夫定具有肝癌细胞选择性,喹啉结构作为一种DNA嵌入剂具有杀伤癌细胞活性的功能,取得的技术效果是有效选择性杀死肝癌细胞尤其是带有乙肝病毒的肝癌细胞,而本申请的光动力抗肿瘤化合物的发明构思的理解借助了其在后期刊,本申请是基于现有技术中给出了喹啉类结构能够被激发产生活性氧的性能,预期其结构中的喹啉分子也可能具有该性能,而其获得本申请的结构是经过了大量的筛选的,例如,如果将胸苷部位替换为糖苷,则光敏活性及抗肿瘤活性均较低,将喹啉苯基进行Cl取代后其具有较高的光敏活性及抗肿瘤活性,将整个右边分子替换为其他共轭体系,其光敏活性及抗肿瘤活性均受到影响,因此,二者发明构思完全不同,本领域技术人员无法在对比文件1的基础上对其进行结构改进并能预期其具有光动力抗肿瘤活性。
对于第二点,审查员需要追溯光动力抗肿瘤领域的发展脉络,能够产生光敏活性的分子被称为光敏剂,光敏剂是一种能吸收和重新释放特殊波长的分子,然而将其应用于抗肿瘤还需要满足以下条件:在特定波长下有较强吸收峰;无光条件下毒性低;能被正常组织快速清除;能靶向富集肿瘤部位;抗肿瘤光敏剂的发展经历了以下3代,第一代是血卟啉的混合制剂,第二代是结构单一的卟啉类,第三代是与生物分子结合的二代光敏剂,主要结构类型包括卟啉类、酞菁类、稠环醌类以及内源性光敏剂,其中,内源性的光敏剂能够在体内经代谢生成卟啉类分子而起作用。另外,还有一些天然产物也具有光动力抗肿瘤活性,在此基础上,进一步发展的光敏剂主要是对卟啉结构的结构修饰,例如,在卟啉结构中连接氨基酸以克服水溶性差等缺陷,连接肽链以增强与DNA的键合,连接抗癌药物以增强治疗效果,本申请化合物与现有技术中的光敏剂差异如此之大,由以上结构,本领域技术人员是难以想到本申请化合物具有光动力抗肿瘤活性的。
因此,由对比文件1过渡到本申请实际上跨过了两个台阶:(1)本领域技术人员需知晓对比文件1的化合物具备光动力抗肿瘤活性。(2)本领域技术人员针对光动力抗肿瘤化合物的结构特征对其进行结构改进,若忽略第一点,则会简单地认为本申请中具备新颖性的化合物的技术效果并不是由其区别技术特征带来的而否定其创造性。虽然实际审查过程中对技术效果的分析会考虑该效果是否是由区别技术特征带来的,但是具体到本案情况有所不同,究其原因在于本申请的发明起点并不是对比文件1,因此,对于具体案例应当通过追溯其发明构思去理解区别技术特征与技术效果的关联,而不是机械地比对最接近的现有技术。