ERCC1、RRM1与BRCA1蛋白联合检测在非小细胞肺癌治疗中的价值分析＊

秦 菁

武汉市第一医院肿瘤三病区，湖北 武汉 430022

非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌确诊病例中占比高达80%～85%，目前，临床上常采取手术治疗、化疗等治疗措施，但从整体上看，联合治疗方案的有效率仅为20%～40%。也有报道称，采取同一化疗方案治疗的患者尽管个体属性较接近，但也可能表现出截然不同的近期和远期疗效。分析其原因，可能与患者对化疗药物敏感性差异、肿瘤细胞对化疗药物耐药等有关。有报道称[1]，超过临床Ⅰ期的患者5年生存率仅为4%～8%。为提高化疗疗效，如何选择某药物的化疗优势人群已经成为当前研究的热点。切除修复交叉互补酶基因(ERCC1)、乳腺癌易感基因 1(BRCA1)、核糖核苷酸还原酶 M1(RRM1)是三种重要的核酸分子，与化疗药物疗效密切相关。本研究将分析三者联合检测在NSCLC治疗中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2017年10月，到我院进行治疗的80例NSCLC初治患者，所有患者均已经过病理确诊，本人知情同意，本次研究已经过医院伦理委员会许可。其中，男性56例，女性24例，年龄37～70岁，平均(60.13±4.59)岁。组织学分类：鳞癌44例，腺癌25例，腺鳞癌11例。手术分期(UICC)Ⅱa～Ⅲa期。采取随机数字表法，将患者分为观察组和对照组，每组40例，两组患者上述资料无明显差异(P>0.05)。

1.2 方法

观察组患者进行ERCC1、RRM1与BRCA1蛋白联合检测，采取免疫组织化学 SP法，试剂来源：RRM1：美国 chemicon公司；ERCC1：美国 springBio science司；BRCA1美国epitomics公司。ERCC1阴性对铂类相对敏感，阳性则敏感度较差；BRCA1阴性对紫杉类相对敏感，阳性则敏感度较差。以此为原则，为患者制定二线化疗方案。例如，对BRCA1阳性患者，应选择非含紫杉类治疗方案，其他患者也按照此原则治疗。若三项指标均为阳性，则应当从观察组剔除。对照组患者按照NCCN指南治疗，选择任一铂类标准二联一线化疗方案，例如铂类+吉西他滨，或铂类+紫杉类。所有患者均需完成至少二个周期治疗，评价患者临床疗效。根据患者耐受情况，给予化疗2～4周期。

1.3 评价标准

参考实体瘤疗效(RECIST)评价标准，将其分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)等，缓解率(ORR)为CR与 PR合计，疾病控制率(DCR)为CR、 PR与SD合计。生存期(OS)为开始化疗日至死亡或最后一次随访日；无进展生存时间(PFS)为开始化疗日至死亡或PD。

1.4 统计学方法

采取SPSS21.0进行数据处理，缓解率及疾病控制率等计数资料以(%)表示，行X2检验，P<0.05表示差异，有统计学意义。

2 结 果

2.1 ERCC1、RRM1与BRCA1蛋白表达情况

观察组40例患者，ERCC1阳性20例(50%)，RRM1阳性22例(55%)，BRCA1阳性18例(45%)，未出现三者表达均为阳性患者。

2.2 化疗效果对比

观察组患者的ORR为55%，DCR为72.5%；对照组患者的ORR为32.5%，DCR为50%，差异明显(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者化疗效果对比[n(%)]

2.3 PFS与 OS对比

观察组患者平均PFS为(6.34±1.37)个月，对照组为(3.47±1.52)个月，差异明显(t=8.870，P<0.05)；观察组患者平均OS为(10.88±1.84)个月，对照组为(7.02±1.74)个月，差异明显(t=9.640，P<0.05)。

3 讨 论

核苷酸切除修复是DNA修复的重要机制，在肿瘤发生发展过程中，核苷酸切除修复系统功能异常发挥了关键作用。ERCC1、RRM1、BRCA1均与核苷酸切除修复系统相关，可预测肿瘤预后。有报道称[2]，ERCC1、RRM1、BRCA1阳性表达提示肿瘤细胞对化疗药物高耐药，预后较差。也有学者认为，可将ERCC1、RRM1、BRCA1作为NSCLC个体化化疗方案制定的靶标，并将其用于敏感性评估、用药监测及治疗效果预测。

ERCC1编码由297个氨基酸组成，位于19号染色体，能够保护受损DNA单链5’端。有报道称[3]，ERCC1表达增加，提示肿瘤细胞DNA修复能力增加，对铂类等化疗药物敏感性下降。在制定个体化化疗方案时，将ERCC1作为重要参考指标， 能够提高疾病控制率及缓解率，延长OS时间。RRM1是核苷酸还原酶调节M1亚单位，能够将ERCC1切除的DNA链填补，而吉西他滨治疗时正是以核苷酸还原酶为靶点发挥作用。核苷酸还原酶是一种DNA合成限速酶，是DNA合成、修复的必须原料，是细胞存在的关键。研究显示[4]，RRM1表达越高，则吉西他滨的疗效越差。因此，在制定化疗方案时也应充分考虑RRM1表达情况。BRCA1在核苷酸剪切、修复的过程中同样扮演了重要角色，主要位于17q21染色体，能够从多个途径激活DNA损伤修复调控点，抑制细胞生长及增殖，促进细胞终末分化。有研究发现[5]，对NSCLC患者采取卡铂+紫杉醇类治疗，患者BRCA1表达越低，其有效率越高，无病生存期越长。由此可见，BRCA1高表达可能降低肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性。在治疗时，应根据ERCC1、RRM 1、BRCA1蛋白表达情况判断肿瘤细胞对各种化疗药物的敏感性，从而确定某药物的化疗优势人群。在本次研究中，观察组患者的ORR、DCR明显高于对照组，且观察组患者平均PFS、OS均明显长于对照组，表明根据三者联合检测结果制定针对性化疗方案能够提高ORR、DCR，延长PFS、OS，减少无效化疗，对解决化疗有效率低问题具有重要意义。此外，三者联合检测还能够预测患者预后，以往有研究显示，NSCLC患者ERCC1、RRM1、BRCA1蛋白阳性表达呈两两正相关，三者均是有统计学意义的预后因素，当阴性或低表达时，患者的生存期更长。因此，当发现三项指标较高时，提示患者对化疗药物耐药性较高，预后不佳可能性更高，应根据三项指标的表达情况调整化疗方案，减少化疗失败。

综上所述，根据ERCC1、RRM1与BRCA1蛋白联合检测结果为NSCLC患者制定个体化化疗方案有利于控制病情，延长患者生存期，具有推广价值。