基于数据挖掘探讨中医药治疗类风湿性关节炎的用药规律

陈 攀 吴海华

1 浙江中医药大学附属绍兴中医院 浙江 绍兴 312000

2 浙江省杭州市萧山区中医院 浙江 杭州 311200

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病[1]。目前尚无针对RA的特效药，其治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。甲氨蝶呤（MTX）是治疗RA的基石，因其相对良好的安全性和疗效，在国际指南中得到支持[2]，但长期使用对肝肾功能仍会造成损害[3]，因此临床上常推荐与他药联用以达到最佳的疗效/毒性比率[4]。本病在中医学中属于“痹证”范畴，中医药因疗效确切、副作用小的优点，在RA的治疗上取得了较好的进展。为进一步探寻中医药联合MTX治疗RA的用药规律，笔者检索了相关文献，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 收集数据：通过人工检索和计算机检索相结合，利用中文生物医学文献数据库（CBM），万方医学期刊网，维普期刊网及中国期刊全文数据库（CNKI），采用高级检索或者专业检索方式，选择期刊全文，以中医、中医药、中西医结合、类风湿性关节炎、类风关、甲氨蝶玲、MTX等为检索词，时间设置从建库至2018年10月20日，按主题检索，导出检索到的全部题录，利用NoteExpress软件筛选相关文献并获取全文。

1.2 文献选择标准：分述如下。

1.2.1 纳入标准：①中药联合MTX治疗RA疗效观察的文献研究；②中药联合MTX联合使用对比西药的疗效判定为有效（P＜0.05）；③具有明确的处方及药物用量；④数据资料及文献来源可靠。

1.2.2 排除标准：①文献来源不明者；②文献的临床疗效与实际不符者；③只有方名无具体方药或药物不全者；④中药采用的是丸剂、片剂、针剂、散剂者；⑤会议论文、综述文献或学位论文；⑥动物实验类文献。

1.3 文献分析方法：搜索并下载全文后对文献进行编号，提取文献中的相关数据进行分析，中药按照“十一五”国家级教材《中药学》[5]进行规范化处理，如法夏转化为半夏，地鳖虫转化为土鳖虫，米仁转化为薏苡仁，熟地转化为熟地黄等，并利用Excel表录入文献编号、试验人数、处方、剂量、性、味、归经等数据。

1.4 统计学方法：用SPSS 22.0统计分析软件进行数据处理，药物累计频数、药物性味归经采用描述性分析，对出现频率最高的药物进行系统聚类分析，并利用Clementine 12.0软件对高频药物进行关联规则分析，探索药对、药组配伍规律。

2 结果

2.1 证型分布：本研究共纳入152篇文献，所有试验共纳入12434名受试患者，所有文献都显示出中医药联合MTX治疗RA存在疗效（P＜0.05）。其中有13篇文献进行了辨证论治，且根据辨证分型制定相应的治法及组方，出现频率较高的证型分别是风寒湿痹证、风湿热痹证、痰瘀痹阻证、气血亏虚证及肝肾不足证。其余的文献未对患者进行辨证分型，均施以同一方药或以同一基础方随症加减。

2.2 药物频次分析：纳入的所有文献中，共用到196种药物，累计应用频次为1323次，出现频次≥30次的药物可视为高频药物，共计26味。其中用药次数最多者为甘草，共出现109次，频率（单味药用药次数/总体用药次数）为8.2%，其次为当归、桂枝、白芍、独活。见表1。

表1 治疗RA高频药物使用情况（频次＞42次）

2.3 高频药物性味分析：将26味高频药物按照药性药味进行频数分析，结果显示，获得药性有效数据1323个，应用频数最多的为温性药，共518个，占药性比例(该药性用药次数/药性有效数据总数)39.2%，其次为平性药，共310条。获得药味有效数据2294个，其中出现频次最多的是甘味药，共787条，占药味比例(该药味用药次数/药味有效数据总数)34.3%，其次为辛味药，共696条，出现最少的是咸味药，仅34条。见表2。

表2 中医药联合MTX治疗RA高频药物性味频数表

2.4 高频药物归经：对26味高频药物的归经进行频数分析，共收获3477条有效数据，其中归经频数最高的是足厥阴肝经，共681条，占总归经比例（该经出现次数/归经有效数据总数）19.6%，其次为足太阴脾经，出现次数最少的经络是手厥阴心包经，仅62条有效数据。见表3。

表3 中医药联合MTX治疗RA高频药物归经频数表

表4 中医药联合MTX治疗RA高频药物聚类分析结果

2.5 系统聚类分析：根据统计152篇文献使用的药物频次结果，对26味高频药物进行聚类分析，测量选择欧氏距离平方，输出树形图格式（见图1）。依据树形图，结合辨证论治思想及临床用药经验，最终将高频药物分为类（见表4）。

图1 使用平均联接（组合）的树状图重新调整距离聚类合并

2.6 基于关联规则分析的组方规律研究：利用Apriori算法对高频药物进行中药配对关联规则分析，支持度设置为＞15%，置信度设置为＞80%，共得药物组合有14对。见表5。

表5 基于关联规则分析的药物组和

2.7 复杂网络图分析：利用Liquorice软件，对多有文献中的药方进行中医复杂网络图分析，同时筛选边频度阈值为20，得到核心药物配伍网络，调整边频度阈值得到核心处方，共26味药，其中前10味为甘草、白芍、桂枝、当归、川芎、防风、独活、牛膝、秦艽、黄芪。如图2。

图2 中医药联合MTX治疗RA核心药物复杂网络

3 讨论

RA按其临床特征当属于中医学的“痹证”范畴。《素问·痹论》：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”痰瘀则是痹证的常见病机，痹证病理关键是“不通”，致病因素皆可致痰瘀，阻塞气血，致使肌肉关节受累，经络痹阻失养为病机所在，临床上常常表现为肝肾亏虚、气血不足之证候。

本研究显示，从13篇对RA进行辨证分型上看，是将患者大致分为风寒湿痹证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、肝肾亏虚证、气血亏虚证及寒热错杂证。认为疾病前期多以风寒湿热等邪气合而为痹，治疗上当以祛风、散寒、清热、除湿为先，后期多表现为肝肾不足、气血亏虚之证候，择以滋补肝肾、健脾益气补血之法[6-7]。

196种药物中最常用的是甘草、当归、桂枝、白芍。甘草、白芍配伍即芍药甘草汤，用于四肢挛急作痛。结合文献遣方组药，可见各医家运用自拟方、经方和经验方治疗本病随症加减时，常用芍药甘草汤控制四肢挛痛。当归性温味甘辛，具有补血调经、活血止痛之效，即所谓“治风先治血，血行风自灭”。桂枝性温味辛甘，有温通经脉之功，两者合用再配伍白芍、甘草，有当归四逆汤之意，可温经散寒，养血通脉止痛，可缓解RA引起的筋骨、关节处疼痛、麻木等不适。

研究显示，在26味高频药物中，药性频数最高的是温性药，其次为平性药，药味频数最高的是甘味药，其次是辛味药，而苦寒类药物频数偏低，体现了各医家在治疗RA时，不盲目使用雷公藤、穿山龙等苦寒药物，正如孙思邈《论痹》：“凡治痹症，不明其理，认毒烈诸药套药施之，虽舒缓一时，终伤其肺，累及生命，此医之罪也。”表3显示高频药物多入肝经，中医学认为，肝主筋，又能藏血，故肝脏与筋和四肢的关系都十分密切。而RA有肢体筋骨疼痛、重着、肿胀、变形等症状，故在遣方用药上药物多入肝经。

对得到的26味高频药物进行R型聚类分析，药物组合中有独活寄生汤、术附汤，还有治疗RA的常见药对。如熟地黄配伍茯苓一补一泻，使滋而不腻；羌活与独活以治风寒湿痹、风寒夹湿之证；青风藤配伍鸡血藤共奏活血祛风之功；川乌配伍薏苡仁能增强祛风湿除痹之效。另有RA临床常用单药如防风、威灵仙祛风胜湿、止痛止痉；黄芪、当归补气养血；桂枝温经通脉，川芎活血行气，祛风止痛。

在研究过程中，由于多数文献均施以同一方药，且未对参加试验的RA患者的临床分期进行分类，也鲜有报道对患者进行辨证分型并随证遣方组药，因此结果可能会有所偏差。故笔者设想不同时期的RA患者应会体现不同的临床证候，因此在治疗上会存在比较大的差异，其结果有待制定更加严格的纳入标准，并接受更加严谨可靠的临床试验，以期对中医药联合MTX治疗RA具有更加具体的指导意义。