重组人尿激酶原联合替罗非班在高血栓负荷ASTEMI患者PCI中的临床应用

罗江宾 冯旭霞 陈其敬 王天松 何喜民

[摘要] 目的 研究重組人尿激酶原（rhPro-UK）联合替罗非班在高血栓负荷急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中的临床应用效果。 方法 选择2017年6月～2018年5月在海南省三亚市人民医院接受PCI治疗的93例高血栓负荷的ASTEMI患者进行研究。按照随机数字表法将患者分成观察组（47例）和对照组（46例），两组均给予常规PCI治疗。对照组通过抽吸导管在病变冠脉的远端缓慢注射替罗非班，观察组则在对照组的基础上再予以rhPro-UK治疗。比较两组治疗前及治疗2周后的心功能指标、血流相关指标、主要不良心血管事件（MACE）和不良反应发生情况。 结果 与治疗前比较，两组治疗后左室射血分数明显升高，左室舒张末期内径和左室收缩末期内径显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流分级3级和心肌灌注分级3级的比例明显高于对照组，校正的TIMI血流帧数显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组MACE和不良反应发生情况与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 rhPro-UK与替罗非班联合应用于经PCI治疗的高血栓负荷状态ASTEMI患者中，所得疗效较好，预后安全性较高，对患者心功能及血流状况均具有良好的改善作用，值得临床推广。

[关键词] 重组人尿激酶原;替罗非班;高血栓负荷;急性ST段抬高型心肌梗死;经皮冠状动脉介入治疗;应用效果

[中图分类号] R542.22          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（b）-0129-05

Clinical application of Recombinant Human Prourokinase combined with Tirofiban in PCI of ASTEMI patients with high thrombus burden

LUO Jiangbin   FENG Xuxia   CHEN Qijing   WANG Tiansong   HE Ximin

Department of Internal Medicine-Cardiovascular， Sanya People′s Hospital， Hainan Province， Sanya   572000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical application of Recombinant Human Prourokinase （rhPro-UK） combined with Tirofiban in percutaneous coronary intervention （PCI） of patients with high thrombus burden and acute ST-segment elevation myocardial infarction （ASTEMI）. Methods A total of 93 patients with high thrombus burden ASTEMI who underwent PCI at the Sanya People′s Hospital from June 2017 to May 2018 were enrolled. The patients were divided into observation group （47 cases） and control group （46 cases） according to the random number table method. The patients in both groups were given conventional PCI treatment. The control group was slowly injected with Tirofiban at the distal end of the coronary artery by aspiration catheter， while the observation group was treated with rhPro-UK on the basis of the control group. Cardiac function indicators， blood flow related indicators， the incidence of major adverse cardiovascular events （MACE） and adverse reactions were compared between the two groups before and after 2 weeks of treatment. Results Compared with before treatment， the left ventricular ejection fraction in the two groups was significantly increased after treatment， while the left ventricular end-diastolic diameter and left ventricular end-systolic diameter were significantly lower， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The proportion of thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） in blood flow grade 3 and myocardial perfusion grade 3 in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group， while the corrected TIMI blood flow frame count was significantly lower than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of MACE and adverse reactions between the observation group and the control group， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion rhPro-UK combined with Tirofiban in ASTEMI patients with high thrombus burden who underwent PCI has better curative effect and higher safety of prognosis. It has a good effect on the heart function and blood flow of patients， and it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Recombinant Human Prourokinase; Tir-ofiban; High thrombus burden; Acute ST-segment elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Application effect

急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）是心内科的常见病及高发病，此病由于发病位置特殊，若不给予及时抢救治疗，可能危及患者生命安全[1]。有报道指出，ASTEMI通常是因为患者的冠脉痉挛或阻塞后引起冠脉血流迅速下降，进而导致心肌缺血型坏死症状，具有较大的危害性[2]。目前，临床对于ASTEMI的治疗，常选用经皮冠状动脉介入治疗（PCI），其是一种可紧急开通梗死有关动脉的重要措施，治疗效果较好。然而，对于少数患者，尤其是存在高血栓负荷的患者而言，单纯应用PCI治疗无法获得满意的预后疗效。因此，选择其他药物进行协同治疗具有重要的意义[3]。替罗非班属于高效且可逆性较强的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa型受体拮抗剂。PCI术后给予替罗非班泵入36 h可抑制血小板自由聚集，降低血栓负荷，防止冠脉微循环发生障碍[4]。重组人尿激酶原（rhPro-UK）属于尿激酶前体，在机体中可逐渐被代谢成尿激酶，发挥较好的溶栓效果，对PCI术后患者的预后具有一定的改善作用。本研究通过rhPro-UK联合替罗非班对存在高血栓负荷状态经PCI治疗的ASTEMI患者进行干预，旨在为临床新型治疗方案的选择提供数据支持。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年6月～2018年5月在海南省三亚市人民医院接受PCI治疗的93例高血栓负荷的ASTEMI患者进行研究。纳入标准：①满足《急性ST段抬高型心肌梗死的诊断和治疗指南》[5];②年龄≥50岁;③发病12 h内未实施静脉溶栓;④前壁心肌梗死。排除标准：①活动性出血风险或抗凝禁忌;②溶栓后给予补救性的PCI治疗;③肝肾等脏器功能障碍;④血液疾病或感染性疾病;⑤恶性肿瘤。按照随机数字表法将患者分成观察组（47例）和对照组（46例），两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会评审通过，患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 PCI前后用药治疗  PCI治疗前，两组患者均给予如下治疗：静推肝素（成都市海通药业公司，生产批号：011113;规格：2 mL∶1 250 000 U），100 μg/kg;氯吡格雷（賽诺菲制药公司，生产批号：013115;规格：300 mg/片），300 mg;阿司匹林（拜耳医药保健公司，生产批号：016708;规格：100 mg/片），300 mg顿服。PCI治疗后予患者替罗非班（鲁南贝特制药公司，生产批号：017215;规格：50 mL∶12.5 mg），剂量为0.075 μg/（kg·min），静滴36 h，并服用氯吡格雷75 mg/次，阿司匹林100 mg/次，每天1次。视患者实际病情予以硝酸酯类和β受体阻滞剂类以及血管紧张素转换酶抑制剂类药物。

1.2.2 PCI的治疗处理  两组患者在导丝顺利通过梗死有关动脉之后，利用血栓抽吸导管（Rebirth）抽吸血栓共3次，并视患者实际病情选用合适球囊扩张。对照组通过抽吸导管在病变冠脉的远端缓慢注射10 μg/kg替罗非班，3 min内完成注射。观察组在对照组的基础上予rhPro-UK[天士力医药公司，生产批号：015601;规格：5 mg（500 000 U）/支]，剂量为10 mg。随访2周，进行效果评价。

1.3 观察指标及疗效判定标准

比较两组治疗前及治疗2周后的心功能指标、血流相关指标、主要不良心血管事件（MACE）发生率，以及不良反应。其中心功能指标包括：①左室射血分数（LVEF）;②左室舒张末期内径（LVEDD）;③左室收缩末期内径（LVESD）。通过购自美国GE公司的Vivid 7 Dimension 彩超仪实施诊断。血流相关指标包括：①心肌梗死溶栓治疗（TIMI）3级;②TIMI心肌灌注分级（TMPG）3级;③校正的TIMI血流帧数（CTFC）。TIMI血流分级：0级，患者的血管闭塞远端未出现前向血流;1级，注入的造影剂能够部分通过闭塞的区域，但无法充盈远端血管;2级，注入的造影剂能够使冠脉远端得到完全充盈，造影剂充盈速度和清除的速度比较缓慢;3级，注入的造影剂能够完全而迅速地充盈患者的远端血管，并使其迅速清除[6]。TMPG分级：0级，未见血管的充盈与排空的显影;1级，有缓慢的血管充盈与排空的显影，在后次造影前的30 s存在造影剂的余量留存;2级，有血管充盈与排空的显影，可见造影剂的余量留存，且时间≥3个心动周期;3级，有正常的血管充盈与排空的显影[7]。CTFC检测：通过造影剂促使冠脉着色，将其记为第1帧，并以30帧/s计数。确保检测过程符合以下条件[8]：①造影剂需全部显现出冠脉;②注入的造影剂需在血管内获得着色面积≥70%。

1.4 统计学方法

选择SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料用例数或百分比表示，采用χ2检验。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后心功能指标比较

两组治疗前心功能指标LVEF、LVEDD及LVESD比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组治疗后LVEF显著升高，LVEDD及LVESD显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后心功能指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后血流相关指标比较

两组治疗前TIMI 3级、TMPG 3级和CTFC比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组治疗后TIMI 3级、TMPG 3级均显著升高，CTFC显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后TIMI 3级、TMPG 3级明显高于对照组，CTFC显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组主要不良心血管事件比较

观察组心律失常、心力衰竭、房颤及总不良心血管事件发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

表4   两组主要不良心血管事件发生比较[例（%）]

2.4 两组不良反应比较

观察组总不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

临床上，ASTEMI属于十分常见的一类心血管病型急危重症，发病率呈现逐年增加的态势，且逐渐趋于年轻化，对患者的身体健康具有较大危害。有报道指出，ASTEMI的发病机制主要是受到冠脉粥样硬化影响。由于突发性的斑块破裂，或血管内皮的侵蚀并发闭塞型的血栓产生，使冠脉血流中断，最终导致急性及持续性的心肌坏死症状[9]。对于ASTEMI患者而言，病灶区域十分特殊，如不重视可能导致死亡。因此，早期实施再灌注治疗，帮助患者恢复心肌供血，减少心肌内缺血坏死的面积十分必要。PCI是当前临床上为ASTEMI患者开通梗死有关动脉过程中最为有效的治疗方案，可明显增加冠脉血管的再通率，降低死亡率[10]。但高血栓负荷ASTEMI患者经PCI治疗后，可能会产生慢血流或无复流等症状，因此，给予药物干预较为必要。

LVEF、LVEDD及LVESD均为评价患者心功能的重要监测指标。本研究发现，两组治疗方案均可改善患者的心功能指标。同时，不同治疗方案的改善效果差异不大。分析原因，主要可能是患者血栓负荷较重，两组治疗方案虽发挥了一定的溶栓作用，但短期内心功能改善差异并不明显[11]。TIMI、TMPG及CTFC是对患者心脏血流情况进行评估的有效指标，其中TIMI和TMPG级别越高，CTFC帧数越小，表示患者心脏血流状况越好。本研究发现，治疗后观察组TIMI 3级和TMPG 3级的比例明显高于对照组，CTFC明显低于对照组（P < 0.05）。提示rhPro-UK联合替罗非班的综合治疗方案对患者心脏血流具有更好的影响。事实上，rhPro-UK属于尿激酶前体，存在较强的纤维蛋白溶解作用。在进入人体后，机体中的激肽酶被激活，逐渐成为活性尿激酶，对血栓局部产生作用，具有较好的溶栓作用[12]。替羅非班是高效且可逆性较强的非肽类血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa型受体拮抗剂，其药理作用机制主要通过竞争性地抑制患者机体中纤维蛋白原同GP Ⅱb/Ⅲa有关受体的结合，对血小板的聚集和血栓形成产生抑制作用，降低血栓负荷，优化心肌灌注状况，避免冠脉微循环障碍的发生[13]。然而，郑望等[14]报道指出，rhPro-UK不会明显改善ASTEMI患者的心内血流。这与本研究结果有所差异，考虑与该报道的观察时间相对较短有关。此外，本研究结果显示，观察组MACE和不良反应的总发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示rhPro-UK综合用药方案不会增加患者的预后风险，用药安全性较高。主要与rhPro-UK药理性质较温和、治疗过程中不会产生明显的毒副作用、安全性较好[10，15-17]有关。相关研究[18-21]存在相似的结论，可对本研究加以佐证。

综上所述，rhPro-UK与替罗非班联合应用于经PCI治疗的高血栓负荷状态ASTEMI患者中，所得疗效较好，预后安全性较高，对患者的心功能及血流状况均具有较好的改善作用，值得临床推广。

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（收稿日期：2018-12-29  本文编辑：张瑜杰）