血清VEGF、bFGF水平与慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压的关系

沈慧 费晓云 顾晓花

[摘要] 目的 探讨血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平與慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺动脉高压（PAH）的关系。 方法 选取2015年6月～2018年12月上海交通大学附属第六人民医院（以下简称“我院”）收治的COPD患者，共143例。根据PAH诊断标准将患者分为对照组A（COPD未并发PAH）61例和观察组（COPD并发PAH）82例。另选取同期来我院健康体检的40名肺功能正常者作为对照组B。根据COPD患者病情严重程度分为急性期（69例）、缓解期（49例）、稳定期（25例）。根据肺动脉收缩压（PASP）升高程度将观察组分为轻度PAH组（32例）、中度PAH组（27例）、重度PAH组（23例）。 结果 对照组A、观察组血清bFGF、VEGF水平与PASP均显著高于对照组B，观察组明显高于对照组A，差异有统计学意义（P < 0.05）。COPD患者急性期、缓解期血清VEGF、bFGF水平与PASP均显著高于稳定期，急性期明显高于缓解期，差异有统计学意义（P < 0.05）。中度PAH组、重度PAH组血清VEGF、bFGF水平均显著低于轻度PAH组，重度PAH组明显低于中度PAH组，差异有统计学意义（P < 0.05）。COPD未并发PAH患者血清VEGF、bFGF水平与PASP呈正相关（r = 0.346、0.438，P = 0.011、0.006）。COPD并发PAH患者血清VEGF、bFGF水平与PASP呈负相关（r = -0.421、-0.339，P = 0.008、0.012）。 结论 COPD患者中血清VEGF、bFGF水平存在异常表达，其表达水平与PASP存在密切联系。

[关键词] 血管内皮生长因子;碱性成纤维细胞生长因子;慢性阻塞性肺疾病;肺动脉高压;相关性

[中图分类号] R563.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（b）-0125-04

The relationship between serum levels of VEGF， bFGF and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease

SHEN Hui   FEI Xiaoyun   GU Xiaohua

Department of Respiratory Medicine， Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai   200233， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum levels of vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF） and pulmonary hypertension （PAH） in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods One hundred and forty-three COPD patients admitted to Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University （“our hospital” for short） from June 2015 to December 2018 were selected. According to the diagnostic criteria of PAH， the patients were divided into control group A （COPD without PAH） in 61 cases and observation group （COPD with PAH） in 82 cases. In addition， 40 people with normal lung function who were taken physical examination in our hospital for the same period were selected as the control group B. According to the severity of the condition， the patients with COPD were divided into acute stage （69 cases）， remission stage （49 cases）， stable stage （25 cases）. The observation group was divided into mild PAH group （32 cases）， moderate PAH group （27 cases） and severe PAH group （23 cases） according to the degree of increase of pulmonary systolic pressure （PASP）. Results The levels of serum VEGF， bFGF and PASP in control group A and observation group were significantly higher than those in control group B， while those in observation group were significantly higher than those in control group A， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of VEGF and bFGF in COPD patients in acute stage and remission stage were significantly higher than those in stable stage， while the levels in acute stage were significantly higher than those in remission stage， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Serum levels of VEGF and bFGF in moderate PAH group and severe PAH group were significantly lower than those in mild PAH group， while those in severe PAH group were significantly lower than those in moderate PAH group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Serum levels of VEGF and bFGF were positively correlated with PASP in COPD patients without PAH （r = 0.346， 0.438， P = 0.011， 0.006）， while serum levels of VEGF and bFGF were negatively correlated with PASP in COPD patients with PAH （r = -0.421， -0.339， P = 0.008， 0.012）. Conclusion The levels of serum VEGF and bFGF are abnormally expressed in COPD patients， and their expression levels are closely related to the presence of PASP.

[Key words] Vascular endothelial growth factor; Basic fibroblast growth factor; Chronic obstructive pulmonary disease; Pulmonary hypertension; Correlation

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限为主要特征的慢性炎性病变[1]。伴随着疾病进展，由于机体遭受了炎性因子的反复刺激，肺动脉血管内皮受损，引发肺动脉高压（PAH）[2]。以往报道统计[3]，中轻度COPD并发PAH患者5年生存率为50%，中重度PAH为30%，极严重PAH为0%。COPD并发PAH的发病机制极其复杂，以往研究观点认为长期缺氧引起的肺血管重构及低氧性肺血管收缩是PAH发病的主要机制[4]。血管内皮生长因子（VEGF）是一类特殊的细胞因子，广泛分布于脑、心、肝、脾等组织和细胞中，能够促进内皮细胞有丝分裂和血管形成，可能在低氧性肺血管重建以及PAH的发病中发挥重要作用[5]。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是一种极强的促血管生成因子，既往动物试验结果显示[6]，在低氧性PAH大鼠肺内bFGF存在高表达。本研究通过探讨血清VEGF、bFGF水平与COPD并发PAH患者的关系，以期为临床防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2018年12月于上海交通大学附属第六人民医院（以下简称“我院”）收治的COPD患者143例。纳入标准：①诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[7]，临床表现为咳痰、咳嗽、气短、喘息以及胸闷等症状;②经实验室检查确诊，使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%;③临床病例资料完整。排除标准：①合并自身免疫系统疾病、血液系统疾病;②原发性PAH、肺部其他疾病;③合并精神疾患，无法配合本研究。根据PAH诊断标准：肺动脉收缩压（PASP）>30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。将COPD未并发PAH患者作为对照组A（61例），其中男35例，女26例;年龄46～69岁，平均（56.48±2.34）岁;COPD病程1～9年，平均（5.06±1.16）年。将COPD并发PAH患者作为观察组（82例），其中男47例，女35例;年龄45～70岁，平均（57.09±4.38）岁;COPD病程2～9年，平均（5.18±1.23）年。另选取同期来我院行健康体检的40名肺功能正常者作为对照组B，其中男23名，女17名;年龄46～68岁，平均（56.12±4.49）岁。三组研究对象性别、年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究已通过我院医学伦理学委员会批准进行，所有患者知情且签署同意书。

1.2 观察指标及判定标准

1.2.1 PASP测定及分级标准  采用彩色血流心动仪（ACCUVIX XQ）记录左室流出道频谱、右室流出道频谱，测量出射血前期（PEP）、射血期（ET）、三尖瓣反流压差、平均加速度（ACCm）。根据公式：PEP×ACCm/ET=F，分别求出左右心室流出道FL、FR;依据公式：FR/FL=PASP/BASP（肱动脉收缩压）求出PASP。BASP与彩色血流心动仪检查前30 min测定，患者取坐位，采用台式袖珍水银血压计获取BASP。根据PASP升高程度[8]将观察组分为轻度PAH组（30 mmHg≤PASP≤40 mmHg）、中度PAH组（40 mmHg70 mmHg）。

1.2.2 血清VEGF、bFGF水平测定  采集研究对象晨起空腹静脉血5 mL，2900 r/min离心13 min，离心半径10 cm，分离上清液，置于-40℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附测定法检测血清VEGF、bFGF水平，严格遵守試剂盒（美国R&D公司，生产批号：910202）说明书进行操作。

1.2.3 COPD病情严重程度分级  将COPD患者根据病情严重程度分期如下：急性期，FEV1/FVC<70%，FEV1<30%预计值，或FEV1<50%预计值，伴有慢性呼吸衰竭;缓解期，FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1≤50%预计值，有或无慢性咳痰咳嗽症状;稳定期，FEV1/FVC<70%，50%

1.3 统计学方法

使用SPSS 25.0统计软件进行数据统计。计数资料以百分比表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。采用Pearson相关性分析血清VEGF、bFGF水平与PASP的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清VEGF、bFGF水平和PASP比较

观察组、对照组A血清VEGF、bFGF水平和PASP均明显高于对照组B，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组血清VEGF、bFGF水平和PASP显著高于对照组A，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

表1   三组血清VEGF、bFGF水平和PASP比较（x±s）

注：与对照组B比较，aP < 0.05;与对照组A比较，bP < 0.05。VEGF：血管内皮生长因子;bFGF：碱性成纤维细胞生长因子;PASP：肺动脉收缩压;1 mmHg=0.133 kPa

2.2 COPD不同病情严重程度血清VEGF、bFGF水平和PASP比较

COPD急性期、缓解期患者血清VEGF、bFGF水平和PASP均显著高于稳定期，差异有统计学意义（P < 0.05）。急性期患者血清VEGF、bFGF水平和PASP明显高于缓解期，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2   COPD不同病情严重程度血清VEGF、bFGF水平

和PASP比较（x±s）

注：与稳定期比较，aP < 0.05;与缓解期比较，bP < 0.05。COPD：慢性阻塞性肺疾病;VEGF：血管内皮生长因子;bFGF：碱性成纤维细胞生长因子;PASP：肺动脉收缩压;1 mmHg=0.133 kPa

2.3 观察组不同PASP升高程度血清VEGF、bFGF水平比较

中度PAH组、重度PAH组血清VEGF、bFGF水平均显著低于轻度PAH组，差异有统计学意义（P < 0.05）。重度PAH组血清VEGF、bFGF水平明显低于中度PAH组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3   观察组不同PASP升高程度血清VEGF、

bFGF水平比较（ng/L，x±s）

注：与轻度PAH组比较，aP < 0.05;与中度PAH组比较，bP < 0.05。PASP：肺动脉收缩压;VEGF：血管内皮生长因子;bFGF：碱性成纤维细胞生长因子;PAH：肺动脉高压

2.4 COPD患者血清VEGF、bFGF水平与PASP的相关性分析

对照组A血清VEGF、bFGF水平与PASP呈正相关（r = 0.346、0.438，P = 0.011、0.006）;观察组血清VEGF、bFGF水平与PASP呈负相关（r = -0.421、-0.339，P = 0.008、0.012）。

3 讨论

COPD是临床常见病和多发病。患者长期气道堵塞，导致肺泡缺氧及二氧化碳潴留，肺血管收缩，引起PAH，右心负担增加，最终发生慢性肺源性心脏病[10-11]。既往研究表明[12]，临床85%左右的慢性肺源性心脏病是由COPD发展而来，其中的关键病理环节是PAH。PAH属于肺循环疾病，以肺血管阻力进行性升高为主要特征，进而引起右心负荷增大、右心功能不全、肺血流减少等病理变化，严重影响患者生存质量及预后[13-14]。COPD并发PAH的发病机制复杂，主要表现为肺血管重构。肺血管重构是指在PAH的形成过程中，肺小动脉和微动脉中膜平滑肌细胞肥大和增生，内膜胶原纤维、弹力纤维增生，非肌性微动脉肌化等病理变化在PAH的病情进展中发挥重要作用[15-16]。在一系列病理变化中，低氧刺激产生的多种细胞因子起到了重要作用。VEGF作为涉及血管生成的重要信号蛋白，在正常机体中具有维持组织器官发育及维持正常功能状态的作用。而在COPD导致的长期气道堵塞下，平滑肌细胞、血管内皮细胞的VEGF及其受体过度表达，引起机体产生各种应答[16]。bFGF通过促进成纤维细胞和平滑肌细胞增生，在血管形成和组织再生中发挥重要作用 。

本研究结果中，COPD患者中血清VEGF、bFGF水平与PASP均高于正常群体。在COPD并发PAH患者中，升高趋势愈发明显。bFGF通过细胞表面受体刺激多种细胞分裂与增殖，引起内皮细胞迁移、平滑肌细胞增殖，最终促进血管形成。VEGF参与肺血管重塑主要是通过调节转化生长因子-β/还原型辅酶Ⅱ氧化酶途径，增加活性氧产物，促进新生血管形成。而COPD并发PAH患者经持续的高压刺激后，血管内皮细胞不断增殖分化，血清中VEGF、bFGF水平升高更为明显。同时本研究显示，随着COPD病情不断发展，机体血清bFGF、VEGF水平与PASP也随之升高。可能是因为COPD患者在持续的低氧或低氧+高压状态下，血管内皮增殖受到强烈刺激，使血管中膜及内膜增厚明显、血管弹性明显降低、血管狭窄甚至闭塞，加重肺循环阻力，内皮细胞分泌并合成更多的VEGF、bFGF[17]。王玉婷等[18]研究也显示，低氧状态下，大鼠体内VEGF无明显增加。而低氧状态1～3周后，大鼠血中的VEGF水平明顯升高。宗英红等[19]研究报道亦证实，低氧时肺血管内皮受损，细胞完整性被破坏，进而释放出bFGF。此外，本研究结果显示，随着PASP的升高，COPD并发PAH患者中血清VEGF、bFGF水平呈下降趋势。进一步Pearson相关性分析可知，COPD并发PAH者血清VEGF、bFGF水平与PASP呈负相关。这可能与肺组织广泛破坏、肺血管内皮细胞凋亡及肺血管重塑有关。随着PAH的病程进展，VEGF、bFGF可能作为一类保护分子，因肺部实质细胞遭受严重破坏而下降[20]。

综上所述，COPD患者中血清bFGF、VEGF水平与PAH关系密切。在COPD并发PAH患者中，随着PASP升高，bFGF、VEGF可能作为一类保护因子而表达减少，参与后期疾病进展。

[参考文献]

[1]  童晓萍.疏肝法治疗慢性阻塞性肺疾病的探讨[J].国际中医中药杂志，2016，38（5）：454-455.

[2]  郑亚威，赵宇浩，舒运录，等.传统健身功法联合常规药物治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的Meta分析[J].广州中医药大学学报，2019，36（6）：852-861.

[3]  卜容蓉，阵娜，李丹，等.法舒地尔联合舒利迭对COPD合并PAH患者肺功能及血清BNP、CRP、IL-8、TNF-α水平的影响[J].现代生物医学进展，2018，18（4）：737-740，661.

[4]  Xue J，Cui YN，Chen P，et al. Blood eosinophils：a biomarker of response to glucocorticoids and increased readmissions in severe hospitalized exacerbations of COPD [J]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi，2019，42（6）：426-431.

[5]  Zarbin MA. Extending Our Knowledge on Systemic Adverse Events Associated with Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy [J]. Ophthalmology，2019，126（7）：1016-1017.

[6]  吴华拉，周湘乡，钟玉兰，等.碱性成纤维细胞生长因子转染骨髓间充质干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的作用及机制[J].中国组织工程研究，2019，23（21）：3378-3385.

[7]  白晶.从社会医学角度解读《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[J].医学与社会，2010，23（7）：30-31，34.

[8]  钱宇，张忠国，秦振平，等.阻垢剂PASP和DTPMP-Na7作为正渗透汲取液的比较研究[J].膜科学与技术，2019， 39（1）：101-109.

[9]  莫巍.慢性阻塞性肺疾病患者营养状况与病情严重程度的关系[D].大连：大连医科大学，2011.

[10]  黎艳聪，张杰斯，郭超文，等.血清淀粉样蛋白A在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的应用价值[J].实用医学杂志，2017，33（14）：2349-2352.

[11]  谢东.中医益气补肾化痰祛瘀法对缓解期慢性阻塞性肺疾病并肺源性心脏病患者生存质量的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（12）：1329-1331.

[12]  Hamm NC，Pelletier L，Ellison J，et al. Trends in chronic disease incidence rates from the Canadian Chronic Disease Surveillance System [J]. Health Promot Chronic Dis Prev Can，2019，39（6/7）：216-224.

[13]  Eroglu SA，Gunen H，Yakar HI，et al. Influence of comorbidities in long-term survival of chronic obstructive pulmonary diseasepatients [J]. J Thorac Dis，2019，11（4）：1379-1386.

[14]  陈灏璟，张娟，潘昌，等.肺血管阻力对左心衰竭患者植入埋藏式心脏复律除颤器后室性心律失常事件的预测价值[J].中国循环杂志，2018，33（7）： 694-699.

[15]  Rokach A，Romem A，Arish N，et al. The Effect of Pulmonary Rehabilitation on Non-chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients [J]. Isr Med Assoc J，2019，5（21）：326-329.

[16]  林志武，程生稞，付勇，等.miR-19a调控BMPR2与VEGF在肺动脉高压大鼠肺血管重构中的作用[J].山东医药，2018，58（42）：16-19.

[17]  陈德才，王雅，马从乾，等.抑制缺氧诱导因子-1α表达对原代血管瘤内皮细胞增殖、凋亡的影响及其机制探讨[J].現代肿瘤医学，2019，27（3）：372-376.

[18]  王玉婷，崔永生，邓秀芳，等.低氧诱导因子-1α双突变体对大鼠缺血心肌VEGF表达及能量代谢的影响[J].广东医学，2018，39（13）：14-18.

[19]  宗英红，振浪，吴东平，等.低氧诱导bFGF表达的神经干细胞对新生裸鼠缺氧缺血性脑损伤后MBP的表达影响[J].中国优生与遗传杂志，2018，26（7）：19-21.

[20]  王永丽.慢性阻塞性肺疾病患者血清VEGF、bFGF水平与肺动脉高压的关系研究[J].临床肺科杂志，2019，24（5）：849-852.

（收稿日期：2019-06-08  本文编辑：张瑜杰）