IgA肾病的中西医治疗研究进展

范佩佩 田耘

[摘要] IgA肾病是我国常见的原发性肾小球疾病，具有较高的发病率，其病因及發病机制尚未明确，目前尚无统一的治疗方案。西医治疗IgA肾病临床常选用药物包括肾素-血管紧张素系统阻断剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等。中医药治疗IgA肾病在其分期、分型基础上进行个体化辨证施治，并结合个人经验，临床疗效显著。在当今整合医学形势下，应当充分发挥中西医治疗IgA肾病优势并进行结合治疗，本文就IgA肾病的西医治疗和中医药治疗等方面的研究进展进行综述。

[关键词] IgA肾病;西医治疗;中医药治疗;研究进展

[中图分类号] R69          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）10（a）-0044-04

Research progress in the treatment of IgA nephropathy by Chinese and Western medicine

FAN Peipei1   TIAN Yun2

1.The First Clinical Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang   712000， China; 2.Department of Nephrology， Shaanxi Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xi′an   710003， China

[Abstract] IgA nephropathy is a common primary glomerular disease in China， with a high incidence. Its etiology and pathogenesis are not yet clear， and there is no unified treatment plan at present. Drugs commonly used in Western medicine for IgA nephropathy include renin-angiotensin system blockers， glucocorticoids， immunosuppressants and so on. In the treatment of IgA nephropathy， traditional Chinese medicine carries out individualized differentiation of symptoms and signs on the basis of stages and types， and combines with personal experience， the clinical effect is remarkable. In the current situation of integrated medicine， when the advantages of Chinese and Western medicine in the treatment of IgA nephropathy are given full play and combined treatment is carried out. This paper reviews the research progress in the treatment of IgA nephropathy with Western medicine and traditional Chinese medicine.

[Key words] IgA nephropathy; Western medicine treatment; Traditional Chinese medicine treatment; Research progress

IgA肾病（Immunoglobin A nephropathy，IgAN），自1968年被发现以来，一直被认为是一种由免疫复合物在肾小球系膜区沉积（呈团块状或颗粒状弥漫性沉积）所引起的慢性肾脏疾病[1]。流行性病学调查研究显示，IgAN是全球最为常见的原发性肾小球疾病，以青壮年男性为主，亚太地区发病率较高[2]。我国是IgAN高发的国家，约80%的IgAN患者为青壮年，且绝大多数患者的病情呈进展型，其中约33%的患者在发病10年后会进展到终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD），这是我国ESRD患者产生的主要病因[3]。经过国内外多年的研究发现，临床上IgAN的表现多样，可表现为单纯性的血尿和/或蛋白尿，也可表现为有肾功能减退等的肾脏损伤。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南提出IgAN的特点是以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积，所以其诊断必须通过肾活检明确，且要排除狼疮肾炎、紫癜肾炎、乙肝肾炎等继发性肾小球疾病[4]。由于IgAN病因及发病机制尚不明确，目前尚无统一的治疗方案。临床上依据不同的症状表现、实验室相关检查及病理表现为患者制订个体化的治疗方案。而中医药治疗IgAN的具有一定的优势。现就IgAN的中西医治疗进展作一综述。

1 西医治疗

1.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂

RAS阻断剂主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。相关性的研究已表明，高血压作为影响IgAN治疗与预后的一个危险因素，而ACEI和ARB能够降低血压，并能选择性的扩张肾脏出球小动脉，使球内高压得到降低，进而使肾小球滤过压降低，从而达到减少蛋白尿，延缓肾纤维化进展的目的。然而，ACEI和ARB的疗效并不仅仅用于降压，两者还具有减少蛋白尿与保护肾脏的作用。KDIGO临床实践指南推荐，患者24 h尿蛋白>1 g/d，需要用ACEI与ARB进行治疗;患者24 h尿蛋白在0.5～1.0 g/d，也可用ACEI与ARB进行治疗，但如果患者对用药耐受，则应逐渐加量，使患者24 h尿蛋白被控制在1 g/d以下。ACEI与ARB治疗IgAN，患者尿蛋白水平可明显降低，能缓解患者的病情。Pei等[5]对38例IgAN患儿应用ACEI治疗之后发现，患儿体内的氧化应激水平显著降低。新药阿利吉仑为一种口服性的直接肾素抑制剂，能够完全地抑制RAS，对比ACEI与ARB，后者的治疗可升高患者的血浆肾素水平。Szeto等[6]的研究结果提示，阿利吉仑与ACEI或ARB联合治疗IgAN可使蛋白尿含量得到有效降低。

1.2 糖皮质激素

目前，糖皮质激素在IgAN患者的治疗中应用较为广泛，尤其对于中重度尿蛋白或病理损伤重的患者，单独使用RAS阻断剂很难使24 h尿蛋白定量<0.5 g/d，因此，要借助糖皮质激素来改善患者病情[7]。从病理学特征上讲，IgAN发病机制与免疫异常有很大关系，糖皮质激素不但可以调整炎症细胞的活性，提高免疫调节作用，还可以作用于血管活性物质，进而能有效改善肾小球微血流动力学[8]。KDIGO指南推荐：如果在应用ACEI或ARB、控制血压等手段3～6个月后，患者的尿蛋白仍旧维持在1 g/d以上，并且其肾小球滤过率（GFR）>50 mL/min，这时可应用糖皮质激素治疗6个月。在1篇纳入了9项随机对照试验（RCT）的荟萃分析中，通过536例IgAN患者（24 h尿蛋白定量>1 g/d，且肾功能保持正常水平）的实验结论证实，短期且大剂量应用糖皮质激素治疗，可有效保护肾脏功能，但长期且低剂量使用却没有此作用[9]。Rauen等[10]的研究纳入了337例IgAN患者（24 h尿蛋白为0.75～3.5 g/d，估算的肾小球滤过率（eGFR）为30～90 mL/min，结果显示，激素治疗并无显著效果。Fellstr？觟m等[11]的1项关于新型口服靶向释放药——布地奈德（TRF）的随机、双盲对照试验（针对IgAN靶向治疗的临床研究），结果显示TRF联合RAS阻断剂能有效降低IgAN患者尿蛋白，但是此研究没有长期随访观察患者尿蛋白水平及肾功能变化，需进一步大样本试验证实。TRF有望成为第一个可靶向作用于肠黏膜免疫系统而治疗IgAN的特异性药物，但需要进一步大样本性的试验论证。

1.3 免疫抑制剂

1.3.1 环磷酰胺（CTX）  CTX能使B细胞分泌抗体的作用降低，减少或者终止免疫复合物于肾小球部位的沉积，且能干扰细胞的增殖功能，并起到直接或间接性的消炎作用。但由于其副作用大，故一般作为联合用药使用，主要用于严重的IgAN患者。KDIGO指南推荐，形成新月体型的IgAN患者可应用糖皮质激素联合CTX治疗[4]。Peters等[12]的1项回顾性分析中，给予19例的IgAN患者（肾功能不全或严重蛋白尿）细胞毒性药物联合强的松治疗，结果显示对于进展期IgAN患者有益。但该研究样本数量较少，还需进一步大样本量的多中心研究。

1.3.2 霉酚酸酯（MMF）  MMF是一种新型免疫抑制剂。Hogg等[13]的1项北美多中心RCT研究显示，对44例IgAN患者随机联合MMF或安慰剂治疗6个月，发现MMF对降低蛋白尿无明显作用。Zheng等[14]的荟萃分析共纳入8例IgAN患者，RCT研究结果显示MMF比安慰剂更有效，其在缓解肾脏病进展方面可能与其他免疫抑制剂具有相似的疗效，而且可能不会增加不良事件的风险。国内外对于MMF的临床研究结论不一致，因此，其疗效仍不明确。且KDIGO指南不推荐将MMF用于IgA肾病治疗[4]。

1.3.3 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）  CNI包括他克莫司（tacrolimus，FK506）和环孢素A（cyclosporin A，CsA）等，Zhang等[15]对14例难治性IgAN患者进行临床观察，3例因血清肌酐升高超过30%的基线而退出，在其余11例患者中，经过FK506联合泼尼松治疗6个月以上，9例完全或部分缓解，表明FK506对难治性IgAN患者的蛋白尿有快速缓解作用。Zhang等[16]纳入10篇RCT，共472例IgAN患者的荟萃分析结果显示，与对照组比较，FK506联合糖皮质激素治疗的IgAN患者的蛋白尿明显减少，且表现出较好的耐受性，同时副作用风险没有增加。

1.4 其他药物

Smerud等[17]关于布地奈德（Nefecon）的研究中纳入了16例IgAN患者，接受Nefecon治疗6个月并随访3个月，患者的蛋白尿值减少了23%，eGFR增加了8%，并且未观察到副作用。布地奈德可能是IgAN的一种新的治疗方法，有待进一步的研究。

2 中医治疗

2.1 分期治疗

史伟教授认为IgAN應当分辨急性发作期和慢性持续期，急性发作期多属风热与湿热，强调“从咽论治”，风热邪气从咽通道进入少阴。因此，临床上治疗应当重视疏风清热和利咽解毒的治疗原则，用药以清宣为主要治法，顺应风邪的清扬开泄之性，方选银翘散或甘草桔梗汤加减;湿热应首辨偏重，次辨湿热停聚的部位，湿重者当以祛湿为主;热重者以清热为主，祛湿为辅。依据湿热胶着部位从而选择分消法，方用竹叶石膏汤、黄连解毒汤、三仁汤等加减。在慢性持续期应重视脾肾，主张“从脾治肾”，调理后天脾胃、培补先天之肾气阴阳，用方是香砂六君子汤和六味地黄汤的加减[18]。刘明教授依据IgAN在临床症状表现方面的不同，将其分成正虚与邪实，因此本病分成急性发作期与慢性迁延期。急性发作期以祛邪为主要方面，其治疗原则是疏风清热解毒与凉血止血结合，常用的经验方则是银连地黄汤加减。慢性迁延期提出主要疗法为健脾益肾与养血止血，常用经验方为健脾益肾汤[19]。张铎中医从宏观上对IgAN进行辨证，分为急性期与慢性迁延期，急性期患者多表现为肾经实热证候，治法以泻肾凉血为主。在慢性迁延期，迁延的关键性因素为肾气肾阴两虚证，所以治疗的关键在于补益肾气肾阴[20]。

2.2 分型治疗

刘燕池老师认为IgAN为本虚夹实的疾病，IgAN的“本虚证”有4个阶段：一为脾肺气虚证、二为气阴两虚证、三为肝肾阴虚证、四为脾肾阳虚证，而“夹实证”则包括了湿、瘀与风这3个病理因素[21]。IgAN在初期大多是气阴虚为主要方面，同时会夹湿、瘀与风，在中后期时，阳虚则变为主要的方面。而在临床上则依据八纲辨证分析其寒、热、虚、实，辨清每种病机因素所占的比重，因此用药不同。李顺民教授认为IgAN患者大多是由精微物质的外漏导致的，精血同源于脾中，脾虚则会生化失源，从而后天失养可加剧脾肾虚损[22]。长此以往，容易导致气阴两虚与脾肾气虚，在急性期能见上焦风热、中焦湿阻与下焦湿热，并兼夹有肝郁、水湿、痰湿、血瘀等因素。邓跃毅等[23]纳入了209例IgAN患者并进行中医证候分析，将IgAN分为了4个中医证型：一为肝肾阴虚型、二为气阴两虚型、三为脾肾阳虚兼瘀型、四为肺脾气虚兼湿热型，该研究结果对临床诊治IgAN及进一步的研究具有较大的参考价值。

2.3 个人经验治疗

邱模炎教授认为IgAN的发生与三焦不畅有关，其病理产物多是湿热瘀毒，所以在临床治疗上，其治疗方法为“调补分化”，从三焦着手，以疏利三焦的壅滞为主要方面，进而三焦气化得到通畅，气行则血行，湿热瘀毒则能排出，从而达到邪去正复的显著效果。“调”字指的是调畅上焦的气机，在临床上多用风药，如荆芥炭、防风，少许的风药用来宣畅肺气和疏通气机;“补”字指的是扶正补虚和补中焦不足，临床上要大量使用生黄芪;“分”字指的是分清泌浊，分利下焦的清浊邪气，在临床治疗上，多用土茯苓、萆薢、鬼箭羽与大黄;“化”字指的是化湿、化热、化瘀、化毒四者相结合，去化清多余的病理性产物，在临床上，则多用凉血化瘀药，如丹参、赤芍、槐花和苦寒性的大黄[24]。米秀华教授根据多年的临床经验，创立了个人特色的实脾固肾化瘀方，此方能显著减少上皮细胞足突的融合和脱落，使肾小球基底膜的损害得到减轻，进而促进肾小球病理损害的修复，对足细胞具有明显的保护效果[25]。米教授主张临床治疗上，应当在补肾的同时兼顾实脾，使脾气得实，则水湿乃治、清气自升，进而可以有固护先天、促进后天效果。而临证处方用药多以黄芪、党参、山药、白术、茯苓、白扁豆、薏苡仁、山茱萸等药为主，具有健脾化湿、脾肾同补的效果，这样才能相得益彰，效如桴鼓。叶传蕙教授认为IgAN病机特点是本虚标实，本虚不治，患者常因感受外邪而反复发病，其主张IgAN患者如果感受到外邪侵袭，或兼有邪实而标证较急，以祛邪为先，急则治其标，等标急缓解之后则对本虚进行治疗[26]。叶教授常让IgAN患者以药煎水代茶来辅助治疗，中药茶饮是辅助治疗IgAN的一种方法，服中药茶饮方固疗效。叶教授十分重视治未病，强调未病先防，认为在IgAN的治疗过程中，即使没有外感，也可以在辨证治疗的基础上给予玉屏风散，预防外感，以善后防复发。叶教授此特色治疗思路收到了较好临床效果。

3 展望

综上所述，IgAN的临床表现和病理改变呈现多样性，西医治疗IgAN尚无特异性治疗方法，而且其发病机制不明确，不能达到满意的治疗效果，但近年来对IgAN发病机制的认识，着重将IgA的理化特征与遗传背景联系起来研究。而在中医药治疗IgAN方面，各医家会根据其分期、分型进行辨证施治，并联系个人经验，结合起来效果显著，但因为在临证中，不同医家对于IgAN病情的认识方面有比较大的主观性与个人特色，所以导致了在辨证为同一证型的时候，出现方剂与用药都不相同的情况，并且对于疗效的判定缺乏统一性的标准，也缺乏客观性。因此需要多中心、大样本的中医临床研究和中医经验回顾性研究，为建立中医药治疗IgAN的客观化提供足够的证据。将西医病理类型与中医辨证分型相结合对临床也具有很大的实用价值，值得进一步研究。

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（收稿日期：2019-05-17  本文编辑：顾家毓）