宫颈癌患者血清胰岛素样生长因子1、基质金属蛋白酶9的水平及临床意义

张瑞敏，芦晓，晏妮

华中科技大学同济医学院附属协和医院检验科，武汉430022

宫颈癌是目前常见的女性恶性肿瘤之一，发病高峰年龄为35～55岁[1]。2012年国际癌症研究署发布的数据显示，全世界宫颈癌新发病例53万，死亡病例27.5万，其中85%的发病及死亡出现在发展中国家[2]。中国是世界上最大的发展中国家，且人口众多，宫颈癌给中国的医疗保健事业带来了沉重的负担[3]。因此，宫颈癌的防治工作是中国医疗卫生事业的重大挑战之一。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF1）具有调节细胞生长、增殖、代谢及分化的作用，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用，但其与宫颈癌的相关性目前尚无相关定论[4]。基质金属蛋白酶9（matrix metal-loproteinase9，MMP9）可降解细胞外基质及基底膜的活性，促进肿瘤细胞转移[5]。本研究对宫颈癌患者血清IGF1及MMP9的水平进行分析，并探讨其临床意义，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年5月至2019年5月华中科技大学附属协和医院收治的宫颈癌患者206例为宫颈癌组。纳入标准：①经病理学活检确诊为宫颈癌；②预计生存期超过6个月。排除标准：①合并其他妇科良恶性疾病，包括子宫内膜癌、卵巢良恶性肿瘤、多囊卵巢综合征、异位妊娠及子宫肌瘤等；②合并呼吸、循环、消化、泌尿及免疫等系统严重功能异常；③合并神经系统疾病，无法进行沟通及配合研究。另外，选取同期于华中科技大学同济医学院附属协和医院体检的健康女性100例作为对照组。宫颈癌组患者的年龄为39～75岁，平均年龄为（52.8±11.4）岁；2018年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）宫颈癌分期[6]：Ⅰ期72例，Ⅱ期69例，Ⅲ期65例；肿瘤分化程度：高分化89例，中分化65例，低分化52例；有淋巴结转移者112例，无淋巴结转移者94例。对照组受试者年龄为40～75岁，平均年龄为（53.7±10.8）岁，所有受试者均未合并妇科良恶性疾病。本研究经医院伦理委员会审核审批，符合医学伦理学原则，所有受试者均自愿参与本研究并签署知情同意协议。

1.2 资料收集

收集宫颈癌组患者的年龄、临床分期、淋巴结转移情况、宫颈浸润深度及组织分化情况等。

1.3 检测方法

所有宫颈癌患者均于首次就诊时抽取清晨空腹静脉血5 ml，对照组受试者在体检时留取空腹静脉血5 ml。血液样本静置后，3000 r/min离心10 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测血清IGF1、MMP9水平，实验步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析；计数资料以例数表示；相关性分析采用Spearman相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清IGF1、MMP9水平的比较

宫颈癌组患者的血清IGF1、MMP9水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组受试者血清IGF1、MMP9水平的比较（ng/ml，±s）

表1 两组受试者血清IGF1、MMP9水平的比较（ng/ml，±s）

组别IGF1 MMP9宫颈癌组（n=206)对照组（n=100）t值P值194.64±39.64 54.92±21.86 32.885 0.000 174.98±19.68 89.14±11.75 40.254 0.000

2.2 血清IGF1、MMP9水平与宫颈癌患者临床特征的关系

不同临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况宫颈癌患者的血清IGF1水平比较，差异均有统计学意义（t=206.326、324.241、24.651、25.929，P＜0.01）。不同年龄、临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况宫颈癌患者的血清MMP9水平比较，差异均有统计学意义（t=3.580、20.424、23.111、22.540、29.966，P＜0.01）。（表2）

表2 不同临床特征宫颈癌患者的血清IGF 1、MMP 9水平（n=206）

2.3 血清I F1、MMP 9水平与宫颈癌患者临床特征的相关性分析

宫颈癌患者的血清IGF1水平与临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况及MMP9水平均呈正相关（P＜0.05）；宫颈癌患者的血清MMP9水平与浸润深度、淋巴结转移情况、IGF1水平均呈正相关（P＜0.05）。（表3）

表3 血清IGF1、MMP9表达与宫颈癌患者临床特征的相关性分析

3 讨论

宫颈癌为临床常见的一种妇科恶性肿瘤，严重影响女性的生活质量及身心健康。临床阴道镜及宫颈刮片等为临床常用的宫颈癌诊断方法，但仅能反映局部病变，而近些年来，肿瘤标志物检测在宫颈癌病变评估中取得了一定的进展[7]，本研究旨在分析血清IGF1、MMP9水平在宫颈癌中的临床意义。

IGF1属于IGF家族成员之一，主要发挥调控细胞代谢、生长、增殖及分化的作用。IGF1属于多肽类激素，由70个氨基酸残基组成，机体大多数细胞均可分泌及合成IGF1，外周血中的IGF1主要来源于肝细胞[8]。IGF1主要通过结合细胞表面相应的受体并激活下游信号通路发挥作用，促进细胞生长、抑制细胞凋亡并促进肿瘤的发生。相关研究表明，IGF1受体（insulin-like growth factors 1 receptor，IGF1R）在多种肿瘤中的表达水平明显升高，并与肿瘤的恶性程度及淋巴结转移有关[9]。IGF1R结合相关配体后激活下游的丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）途径、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）途径等信号通路，上调外周纤溶酶的表达，从而促进细胞外基质的降解，促进恶性肿瘤的侵袭和转移[10]。

IGF1与宫颈癌的关系较为复杂，研究表明，IGF1可以通过影响子宫颈正常上皮细胞的增殖，增加人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）相关宫颈癌的发生风险[11]。还有研究显示，IGF1表达水平与年轻女性（小于30岁）的宫颈上皮内瘤变分期呈负相关[12]；IGF1与宫颈癌细胞表面的IGF1R结合后，可以通过激活下游信号通路，下调抑癌基因p53的表达，进而增加HPV相关肿瘤的发生风险[13]。既往关于IGF与肿瘤转移的相关研究发现，IGF2具有促进宫颈癌淋巴结转移的作用[14]，已有研究证明，IGF2及其受体可能通过促进淋巴管新生引起肿瘤转移，但关于IGF1与肿瘤转移相关性的研究较少[15]。本研结果显示，宫颈癌组患者的血清IGF1水平明显高于对照组（P＜0.01），不同临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况宫颈癌患者的血清IGF1水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），且宫颈癌患者的血清IGF1水平与临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况及MMP9水平均呈正相关（P＜0.05）。还有研究表明，IGF1可能与宫颈癌患者的预后有关[16]。

侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生理特征，也是影响肿瘤患者预后的重要因素，细胞外基质的降解是恶性肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。MMP9属于MMP家族中的重要成员，由结缔组织及肿瘤组织分泌，能够参与包括血管基底层在内的所有细胞外基质成分的降解，促进肿瘤转移。研究表明，恶性肿瘤患者的MMP9水平明显升高，且与肿瘤的浸润深度及淋巴结转移有关[17-18]。已有研究表明，宫颈癌细胞可以合成和分泌MMP9，合成的MMP9进入循环系统后，可以在全身发挥降解基底膜及细胞外基质的作用，为宫颈癌细胞的浸润、转移创造条件。同时，MMP9是肿瘤新生血管生成的关键因素，在肿瘤的生长、转移中发挥重要的作用[19]。本研结果显示，宫颈癌组患者的血清MMP9水平明显高于对照组（P＜0.01）；不同年龄、临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况宫颈癌患者的血清MMP9水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），且宫颈癌患者的血清MMP9水平与浸润深度、淋巴结转移情况均呈正相关（P＜0.05）。已有研究证实，IGF1/IGF1R通路对于下游信号通路及效应蛋白具有调节作用，肝癌细胞中IGF1通过活化PI3K/AKT信号通路上调MMP2、MMP9的表达，进而促进肿瘤细胞的侵袭及转移[20]。本研究结果显示，宫颈癌患者的血清IGF1与MMP9水平呈正相关，与上述研究结果相似。

综上所述，宫颈癌患者血清IGF1、MMP9水平均明显升高，且其与患者的临床分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况有关。