抗凝治疗是卒中合并房颤治疗的基石

潘锋

中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2019（CSA & TISC 2019）日前在北京举行，中国科学院院士、首都医科大学附属北京天坛医院赵继宗教授在致辞中介绍，《柳叶刀》杂志发表的一篇关于中国公共卫生的研究报告数据显示，1990年至2017年脑卒中已超过肿瘤和缺血性心脏病，成为了中国人口第一大死亡原因。国家卫健委医改医管局郭燕红监察专员指出，以心脑血管疾病和恶性肿瘤为代表的慢性非传染性疾病，已经成为影响我国人民群众健康的主要风险因素，由此带来的疾病负担给患者及其家庭和社会带来了沉重的负担，要以疾病为中心，充分发挥多学科优势，着力构建脑卒中多学科诊疗模式。

中国医师协会神经内科医师分会委员、上海交通大学医学院附属仁济医院神经科李焰生教授在题为“非瓣膜病房颤（NVAF）合并卒中患者抗凝治疗现状及挑战”的主题报告中，介绍了近年来国内外NVAF合并卒中治疗研究的最新进展并指出，抗凝治疗是缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）合并房颤治疗的基石，目前我国卒中合并房颤患者二级预防抗凝治疗率低，需采取多种措施综合应对，提高卒中患者房颤检出率和治疗率。

诊断率低、治疗率低

李焰生教授介绍说，虽然近年来多个国内外指南都一致推荐对缺血性卒中或TIA合并房颤进行抗凝治疗，如《2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南》《2014年中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南》《2016年房颤管理指南》和《2018中国心房颤动：目前的认识和治疗建议》等，但在治疗方面我国缺血性卒中合并NVAF患者出院抗凝治疗率与美国存在很大差距。

QUEST研究是一项来自我国62家医院的多中心前瞻性研究，入组的4782例急性缺血性卒中患者平均年龄（70±12）岁，其中499例具有明显房颤史。研究发现患者抗凝药的总使用率为20%，而在卒中后3个月抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月二级预防抗凝药使用率下降至10%。

我国开展的另一项多中心研究（CNSRⅡ），共纳入2012年至2013年间219个城市医院的1198例急性缺血性卒中合并NVAF患者，排除182例有抗凝治疗禁忌证和64例院内死亡患者，结果显示952例患者出院时仅有19.4%的患者接受维生素K拮抗剂治疗，59.9%的患者接受单用抗血小板治疗，20.7%的患者未接受任何抗栓治疗。而美国GWTG—卒中项目研究2009年至2011年间，共纳入12 552例房颤患者，这些患者因卒中发作而入院，入院前未曾接受过抗凝治疗，其中11 039例即88%的患者出院时接受了华法林抗凝治疗，表明中美间存在巨大差距。

李焰生教授说，目前我国对缺血性卒中或TIA合并NVAF的诊断率偏低，特别是阵发性NVAF和隐匿性NVAF，由此造成抗凝治疗使用率也较低。

我国缺血性卒中合并房颤诊断率显著低于欧美和其他亚裔人群。研究数据显示，2013年加拿大缺血性卒中合并房颤诊断率为26%，2011年澳大利亚缺血性卒中合并房颤诊断率为25%，2013年美国缺血性卒中合并房颤诊断率为23%，2005年亚洲地区的日本缺血性卒中合并房颤诊断率为21%。而我国缺血性卒中合并房颤的诊断率2010年为4.8%，2013年仅为10%。2017年发表的中国急性缺血性卒中患者房颤筛查研究（CRIST研究）发现，缺血性卒中或TIA患者合并房颤并不少见，如果进行系统筛查约20%的卒中与房颤相关，而延长非侵入性心率监测对增加房颤的检出率至关重要。荟萃分析显示，随着心电检测时间的延长，卒中患者房颤检出率逐步升高。PER DIEM研究是一项前瞻性、随机、开放标签、实用性研究，纳入加拿大3家医学中心的300例排除已知房颤或其他已知心源性因素的缺血性卒中患者。患者随机分为体外心电监测仪组和植入性心电监测仪组，随访12个月，主要终点是确诊房颤或高可能性房颤。2019ESO大会上发布的研究结果显示，植入性心电监测仪显著提高缺血性卒中患者房颤检出率。

李焰生教授介绍，多个指南或专家共识推荐从以下方面共同寻找房颤的相关证据，以提高卒中合并房颤检出率。一是加强病史和体征检查，包括既往病史、起病经过、临床症状和心律等;二要重视心电检查，包括12导联常规心电图，24～72小时连续心电监护，24小时Holter、7天内重复心电图、延长的Holter或心电监护等;三是对患者进行房颤筛查评分、STAF或LADS评分。

此外，国内外多项指南或共识也推荐了不同的卒中患者房颤筛查策略。《2014年AHA/ASA卒中二级预防指南》建议，对于没有其他病因的急性缺血性卒中或TIA患者，在发病6个月内进行约30天的延长的心律监测是合理的，推荐级别为Ⅱa级，证据等级C。《2014年中国缺血性卒中和TIA二级预防指南》推荐，缺血性卒中或TIA患者应尽可能接受2小时动态心电图检查。对于病因不明的患者建议延长心电监测时间，以确定有无抗凝治疗指征。推荐级别为Ⅱ级，证据等级B。

《2014年缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识》推荐，所有新发现缺血性卒中或TIA患者应常规进行针对房颤的病史询问、体检和12导联心电图检查，推荐级别为I级，证据等级A;该指南同时建议尽可能开展至少24小时连续心电监护，推荐级别为I级，证据等级B。对于不明原因的缺血性卒中或TIA，或疑似心源性卒中而未发现心源性卒中证据者，推荐24小时Holter心电监测，推荐级别为I级，证据等级A。在筛查急性缺血性卒中或新发TIA合并房颤时，要重视病因分析和考虑心脏病变。

14天内启动抗凝治疗

李焰生教授说，在正确识别了卒中合并房颤后，下一步的关键问题是何时启动抗凝治疗，已有的研究支持卒中发病14天内启动抗凝治疗。

2015年发表的“急性缺血性卒中合并房颤患者抗凝的启动时机研究”（RAF研究），共纳入卒中伴房颤患者1029例，分为抗凝治疗组、抗血小板组和未接受任何治疗组，研究主要终点包括卒中、TIA、癥状性循环栓塞、症状性脑出血和非脑出血的大出血。其中接受抗凝治疗的患者中位年龄77岁，未接受抗凝治疗的患者中位年龄83岁;接受抗凝治疗的患者中位NIHSS评分为6分，未接受抗凝治疗的患者中位NIHSS评分为11分。接受抗凝治疗的患者小梗死占41.3%，未接受抗凝治疗的患者小梗死占63%;接受抗凝治疗的患者中等梗死占36.2%，未接受抗凝治疗的患者中等梗死占34.6%。大梗死前循环接受抗凝治疗的患者占17%，未接受抗凝治疗的患者占34.2%;大梗死后循环接受抗凝治疗的患者占5.6%，未接受抗凝治疗的患者占6%。RAF研究结果显示，卒中后第4天至14天启用抗凝治疗，降低卒中复发和出血事件明显优于其他治疗。在校正了年龄、性别、梗死体积、再灌注治疗、NIHSS评分等后，4天至14天重启抗凝治疗的患者，其主要终点事件显著低于其他时间重启抗凝者。

2017年发表的RAF-NOAC研究共纳入1127例患者，这些患者在急性卒中后14天内均启动新型口服抗凝药物（NOAC）治疗。结果显示，急性缺血性卒中伴房颤患者2天内启动NOAC治疗，卒中復发和大出血发生复合终点发生率为12.4%，3天至14天启动NOAC治疗，复合终点发生率为2.1%，超过14天启动NOAC治疗，复合终点发生率为9.1%。该研究表明急性缺血性卒中后14天内启动抗凝治疗，可降低缺血性事件和出血性事件发生风险。

此外，国内外还开展了多项探索急性缺血性卒中后NOAC治疗起始时间的真实世界研究，共计纳入患者2187例，研究包括回顾性研究、前瞻性观察研究、前瞻性开放标签单臂研究等，有的研究样本量超过1000例。结果显示，NOAC治疗起始时间为2天至8天，90天卒中或TIA复发率为2.3%，90天症状性出血转化发生率0.9%，90天全因死亡率为1.5%。

李焰生教授继续介绍，《2016 ESC房颤处理指南》建议缺血性卒中合并房颤抗凝治疗的重启时间为1天、3天、6天和12天。对于急性TIA或缺血性卒中房颤患者，CT或MRI排除颅内出血，TIA患者应在发病1天后重启抗凝。轻度卒中（NIHSS评分小于8分）、中度卒中（NIHSS评分8～15分）、重度卒中（NIHSS评分16分以上）的患者，需要综合考虑其他支持或延迟起始口服抗凝药（OAC）的临床因素。

支持早期起始OAC的临床因素有：NIHSS评分小于8分，影像学显示小面积或无脑梗死，无高复发风险，无需经皮内造瘘，无需颈动脉手术，无出血转化，临床特征稳定，年轻患者，血压可控，这一类患者应在急性事件3天后重启抗凝。支持延迟OAC的临床因素有NIHSS评分大于8分，影像学显示大面积或中度脑梗死，需要胃造瘘或大手术，需颈动脉手术，存在出血性转化，神经系统稳定，老年患者，血压不可控。中度卒中在第6天使用CT或MRI评估出血性转化风险，如符合要求则应在急性事件6天后重启抗凝。重度卒中在第12天使用CT或MRI评估出血性转化风险，并根据情况在急性事件12天后重启抗凝。

李焰生教授介绍，2018年卒中或颅内出血后启用抗凝治疗研究（EHRA）结果发表，该研究的目的是探索急性缺血性卒中后抗凝治疗的重新启动时机。研究者认为，对于TIA应在发生1天后考虑重新启动NOAC;对于持续性轻度神经功能障碍的患者，如无临床恶化和改善，卒中发生后3天后可考虑重新启动NOAC;对于持续性中度神经功能障碍的患者，在重新启动NOAC的24小时内要以CT或MRI排除出血转化风险，在卒中发生后6天到8天可考虑重新启动NOAC;对于持续性重度神经功能障碍的患者，在重新启动NOAC的24小时内要以CT或MRI排除出血转化风险，并在卒中发生后12天到14天考虑重新启动NOAC。此外，目前还有多个正在进行的旨在评估NVAF患者卒中后启动NOAC时间的RCT研究，这些研究的特点是样本量更大。如OPTIMAS研究入组样本量3478例，研究将在2021年到2022年完成;ELAN研究样本量达2000例，研究将在2021年10月完成，上述研究各自都有不同的设计方案，研究结果将为临床实践和改善患者结局提供证据支持。

选择个体化抗凝方案

李焰生教授说，NVAF合并缺血性卒中患者呈现个体多样化特征，多数患者可能同时存在多种疾病或并发症，如肾功能不全、吞咽障碍、使用多种药物治疗等，这都将会影响到抗凝药的使用。同时抗凝药也需要改进，如华法林使用不方便，需要监测血药浓度，还会受到饮食影响，有的基层医院不具备检测血药浓度条件等。而新型口服抗凝药无需监测血药浓度，临床可根据患者肾功能给出推荐剂量。

李焰生教授介绍，有研究显示，房颤合并缺血性卒中患者中重度肾功能不全的比例为24.5%。中国国家卒中登记研究是一项全国性、多中心、前瞻性注册研究，该研究共纳入9154例具有血清肌酐数据的缺血性卒中患者，旨在评估在合并或未合并房颤的缺血性卒中患者中，肾功能不全与不良预后之间的相关性。研究显示，缺血性卒中合并房颤患者同时伴有肾功能不全的比例较高，肾功能不全显著增加了卒中复发和死亡风险。另一项纳入132 372例房颤患者的大型丹麦队列研究，其中3587例患者伴非终末期慢性肾脏病（CKD），该研究旨在评估非终末期CKD对血栓及出血事件的影响，结果显示，肾功能不全显著增加房颤患者出血风险。因此，对于肾功能不全者要根据患者不同的肌酐清除率选择适合的NOAC，并定期监测肾功能和调整剂量。

李焰生教授介绍说，神经科吞咽功能障碍患者比例较高，2015年一项研究发现卒中患者入院时约50%存在吞咽困难，3个月后仍有15%存在吞咽困难，吞咽困难在一定程度上影响到患者服药的依从性。为提高患者服药依从性，现在一些新型口服抗凝药可以压碎服用或与苹果酱等混合后服用，也可用鼻饲，缺血性卒中伴房颤患者需鼻饲的比例显著高于非房颤者。如抗凝药利伐沙班可碾碎服用或鼻饲给药，更合适吞咽功能障碍患者使用，服药前将药片压碎与苹果酱混合后立即口服并马上进食。对于需要鼻饲的患者可在确定胃管在胃内的位置后将抗凝药片压碎，与50 mL水混合成混悬液并通过鼻饲管或胃饲管给药，给药后应立即通过肠内营养方式给予食物。

李焰生教授说，部分房颤合并缺血性卒中患者同时合并多种基础疾病，使用多种药物比例高。2012年发表的一项研究结果显示，NVAF合并卒中患者伴脑动脉粥样硬化狭窄的比例达29.6%，其中47.6%为单纯颅内动脉狭窄，33.8%为单纯颅外动脉狭窄，18.6%为颅内颅外动脉狭窄。动脉粥样硬化与房颤密切相关，动脉粥样硬化性通常需要抗血小板治疗，高危房颤患者需要抗凝治疗，当动脉粥样硬化性疾病与房颤合并存在时，则需要选择更有效的抗栓治疗方案。

李焰生教授最后说，抗凝治疗是缺血性卒中或TIA合并房颤治疗的基石，我国卒中合并房颤患者二级预防抗凝率低，需采取多种措施综合应对，包括加强心电监测，提高卒中患者房颤检出率，依据指南在卒中发病14天内启动抗凝治疗等，并要根据肾功能、吞咽功能及用药简便性等，为患者选择个体化抗凝治疗。

专家简介

李焰生，教授，硕士生导师，现任上海交通大学医学院附属仁济医院神经科主任医师。长期从事脑卒中救治和二级预防、认知障碍与痴呆、头痛、头晕、抑郁焦虑障碍等临床治疗与研究。任中国医师协会神经内科医师分会委员，中国医师协会神经内科分会疼痛与感觉障碍专科委员会副主任委员，中国卒中学会理事，中国老年医学学会神经医学分会副会长，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会常委等。