经尿道前列腺切除术后纤溶系统过度激活的发生及危险因素

侯惠民，付春龙，郭潇潇，张大磊，张亚群，刘 明

(北京医院泌尿外科，北京 100730)

良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)是老年常见疾病之一。目前经尿道前列腺增生手术仍然是外科治疗的重要手段，而围术期出血是前列腺增生手术最主要的并发症之一。以往有研究显示，前列腺增生术后部分患者会出现凝血功能异常，但其发生率及相关危险因素尚不明确。本研究对我院前列腺增生手术患者资料进行回顾性分析，分析纤溶系统过度激活的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2015年11月至2018年12月我院进行经尿道前列腺增生手术的患者资料，排除标准包括：术前凝血功能异常，纤维蛋白原低、有纤溶系统异常激活病史、肿瘤病史及近期输血史，1月内接受过其他手术或发生过感染性疾病，以及相关资料不全的患者。共纳入患者101例。患者年龄56～88岁，平均(69.7±3.3)岁，国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score，IPSS评分)19～35分。

1.2 治疗方法所有患者在接受评估后行经尿道前列腺切除手术(transurethral resection prostate，TURP)，手术方法包括经尿道前列腺等离子切除术和经尿道前列腺激光切除术，其中激光种类包括红激光及绿激光。术前口服抗凝药物的患者均停药1周。术中常规给予蛇毒血凝酶类止血药物1次，术后予以膀胱持续冲洗，共有3例患者术后因持续出血接受二次手术止血。

1.3 观察指标收集资料：年龄、术前/术后血色素改变、凝血象(凝血酶时间、D二聚体、纤维蛋白原)、手术时间、手术方式、前列腺大小。将患者术前日晨及术后首日晨7点抽血查凝血象纳入分析。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件处理数据。采用独立样本t检验比较纤溶亢进组和纤溶正常组间术后血红蛋白变化和凝血指标变化情况，采用二元Logistic回归比较年龄、手术时间、手术方式、术前D-D水平与TURP术后纤溶亢进发生的相关关系，并进一步进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纤溶过度激活发生率患者术后首日晨血D二聚体≥400 ng/L，术后纤维蛋白定量较术前降低且术后凝血酶时间较术前延长定义为纤溶过度激活[1]。本组患者出现纤溶过度激活共32例(31.7%)。

2.2 两组术后血红蛋白改变及凝血指标水平比较纤溶过度激活组组血红蛋白改变、术后凝血酶原、术后D二聚体水平均高于纤溶正常组，而术后纤维蛋白定量低于纤溶正常组，差异均有显著性统计学意义(P<0.05，表1)。

组别术后血红蛋白改变(g/L)术后凝血酶时间(s)术后纤维蛋白定量(g/L)术后D-D(ng/mL)纤溶过度激活组-13.72±2.44316.89±1.2861.40±0.506788.59±84.41纤溶正常组-6.39±0.97214.01±1.1802.76±0.697368.51±43.002t值3.35-3.3842.601-4.925P值0.0010.0010.0110.000

2.3 术后纤溶亢进发生的危险因素分析

2.3.1单因素分析 分别将患者依据手术方式、术前D二聚体水平、年龄、前列腺大小和手术时间分别分组并比较。单因素分析结果显示，手术方式(P=0.002，OR=0.254，95%CI=0.105～0.618)和术前D二聚体水平(P=0.003,OR=1.004，95%CI=1.001～1.007)是术后纤溶亢进发生的危险因素(表2)。

表2 围术期纤溶过度激活发生的影响因素单因素分析

项目患者例数[例(%)]OR95%CIP值手术方式0.2540.105～0.6180.002 等离子手术组35(34.7) 激光手术组66(65.3)术前D二聚体水平1.0041.001～1.0070.003 ≤200ng/mL组77(76.2) >200ng/mL组24(23.8)年龄0.4350.800～4.3950.122 ≤70岁组61(60.4) >70岁组40(39.6)前列腺大小0.4780.687～4.1790.218 ≤80mL组53(52.5) >80mL组48(47.5)手术时间0.4400.701～3.9370.217 ≤120min组65(64.4) >120min组36(35.6)

2.3.2多因素分析 将单因素分析有意义的影响因素纳入分析，结果显示术前D二聚体水平和手术方式是术后发生纤溶亢进的独立危险因素(表2)。

表2 围术期纤溶过度激活发生的影响因素多因素分析

项目P值OR95%CI术前D-D0.0120.3070.121～0.775手术方式0.0103.7481.365～10.287

3 讨 论

良性前列腺增生是老年常见的慢性疾病之一，而经尿道的前列腺手术是良性前列腺增生的主要治疗手段之一，出血是其术后最常见的并发症，需要术后膀胱持续冲洗、牵引尿管甚至手术二次止血治疗。目前有零散文献报道经尿道前列腺手术后患者出现纤溶过度激活或纤溶亢进导致术后持续出血，但对于相关机制和相关危险因素并没有明确的结论。

目前认为经尿道前列腺手术术后发生纤溶过度激活是因为前列腺内含有较为丰富的纤维蛋白溶酶(组织型纤溶酶原激活物t-PA，尿激酶型纤溶酶原激活物u-PA)，在手术过程中，腺体破坏导致纤维蛋白溶酶大量释放入血，此时纤溶系统被过度激活[2]。此外手术本身导致的组织和血管壁损伤也能激活机体外源性及内源性凝血系统。膀胱内的出血和血块形成，也消耗了大量的纤维蛋白原和凝血因子，出血与纤溶系统激活相互影响，导致术后出血难以用一般治疗方案纠正[3]，因此纤溶系统的过度激活可能是加重TURP术后出血或导致难治性出血的主要原因之一。

本研究共纳入101例患者，其中32例(31.7%)患者发生术后纤维纤维蛋白原降低，凝血酶时间延长和D二聚体升高，组间有统计学差异，因此认为其发生了纤溶功能过度激活，发生比例与刘兆月等[1]报道类似(20/52)。

本研究显示纤溶过度激活组术后血红蛋白降低较纤溶正常组明显更多，这说明纤溶系统过度激活会加重TURP术中或术后的出血量。既往有研究认为TURP术后会有纤溶系统的激活但不会导致出血风险增加[4]，但该文献年代较久手术技术和术后护理与目前技术有所差异，其整体出血量较大。且出血指标采用术中失血进行测量，而由于TURP术中持续冲洗导致术中出血难以正确估算，因此用术后血红蛋白变化量更为准确。并且有部分文献证实，术中及术后应用赖氨酸类抗纤溶药物(氨基己酸、氨甲环酸、氨甲苯酸等)可以减少TURP围术期出血量[5]，也从一定程度反映出TURP术中及术后纤溶系统的激活与围术期出血量相关，抑制纤溶系统的激活有助于减少TURP围术期出血。并且，抗纤溶药物在围术期使用并不增加凝血相关并发症发生率[6]，因此围术期应用赖氨酸类抗纤溶药物相对安全且可以减少TURP相关出血的发生。

蛇毒类凝血酶药物是临床较常用的围术期止血药物，对于多数外科术后的出血都有较好的预防效果[7]。而根据药物机理，蛇毒类凝血酶为丝氨酸蛋白酶，可以直接作用于纤维蛋白原，促进血液凝固，因此蛇毒类血凝酶促进的凝血过程会导致纤维蛋白原的消耗，因此并不适用于纤维蛋白原减少的出血患者，甚至会加重纤溶系统的激活[8]。但也有文章认为，蛇毒类血凝酶不会增加TURP术后患者的纤溶风险[9]，因此对于蛇毒类凝血药物在纤溶激活发生过程中的作用仍需进一步研究证实，但对于已有较严重纤溶亢进发生的患者建议慎重应用蛇毒类凝血酶药物。

本研究中发现手术方式是术后纤溶系统过度激活发生的独立影响因素，激光手术相对于等离子切除术术后纤溶系统过度激活的发生率更低。许多研究表明，相对于等离子前列腺切除术，无论是绿激光前列腺汽化切除术还是钬激光前列腺切除术的围术期出血更少[10-11]。这可能与激光术中对组织的破坏小，前列腺内的t-PA与u-PA相对释放更少相关。并且激光手术对血管的封闭作用更好，纤溶酶原激活物更难以入血，同时更少量的出血和血块形成消耗的纤维蛋白少，更不容易引起纤溶系统的过度激活，因此术后发生纤溶系统激活的程度相对较低。

研究结果显示，手术时间和患者前列腺大小并不能作为TURP术后发生纤溶过度激活的危险因素。分析病例认为，由于手术技巧、手术方式以及患者情况的差异，手术时间长短和前列腺大小并不能作为前列腺组织破坏体积的判定标准，而本研究为回顾性研究，无法取得术中前列腺切除体积的准确资料，因此可能存在一定误差。既往研究表明，TURP术后出血与前列腺大小有一定关系，前列腺越大术中及术后出血的量越大[12]。这与手术创面大、渗血广泛，残余腺体容易再次出血相关。大量研究证实，应用5α还原酶抑制剂可以缩小前列腺体积并且减少围术期整体出血量[13]，但本研究中未得到患者既往服用5α还原酶抑制剂的情况和时间，因此未能纳入分析，需要进一步研究证实。

本研究为回顾性研究，多数患者因术后出血量较少故仅进行术后首日单次凝血功能复查，因此对于术后一段时间内的治疗情况和凝血功能变化无法做出研究分析。对于部分有纤溶激活的患者，如不进行及时对应处理则出血难以纠正，随着纤维蛋白原的进一步消耗出血会加重，因此有部分患者可能在术后首日之后发生纤溶亢进，需要进行进一步研究证实。

总之，纤溶系统过度激活是导致经尿道前列腺手术术后出血的潜在原因之一，大约有1/3患者在经尿道前列腺手术术后出现了纤溶系统的过度激活，对于围术期难治性出血应考虑患有纤溶系统过度激活的可能，赖氨酸类抗纤溶药物可以帮助纠正纤溶激活，减少围术期出血。术前D二聚体的检测可以对经尿道前列腺手术围术期纤溶系统过度激活的发生判断有所帮助，对于术前D二聚体高的患者，术后应更警惕纤溶过度激活的发生。相对于等离子前列腺切除术，经尿道的激光手术发生纤溶系统过度激活的可能性更低。