低分子肝素钠联合间苯三酚治疗先兆流产的疗效及对孕激素诱导阻滞因子及内分泌因子的影响

林景美，陈秋霞，马 宁，张林静，周 知

0 引言

先兆流产是临床上常见的妊娠疾病，主要发生在妊娠期12～28周，临床表现为阴道内少量出血，伴有腰酸、腹痛及下坠的现象[1]。若未及时采取有效治疗，症状加重，导致流产，对患者的心理、生理均带来较大的损害，不利于家庭和谐[2]。基础研究表明，遗传、母体的内分泌、免疫功能异常、子宫缺陷、环境、不良生活习惯均是导致先兆流产发生的因素，其中黄体内分泌功能、染色体异常是导致流产的主要原因[3]。间苯三酚属于一种亲肌性非阿托品类药物，具有不抗胆碱、不良反应少的优点，目前已广泛应用于妇产科。低分子肝素钠具有机体抗凝血酶Ⅲ活性的作用，可改善患者血液黏度，降低血管阻力，改善子宫收缩，达到舒张子宫的目的，为胚胎发育提供良好的环境。有研究表明，单独采用间苯三酚治疗存在一定的局限性[4]，本研究旨在探讨低分子肝素钠联合间苯三酚治疗先兆流产的疗效及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年6月至2018年2月我院收治的61例患者，均符合《妇产科学》诊断标准[5]。纳入标准：配合研究者；未采用其他药物治疗者；自然受孕者；经B超确认为单胎宫内妊娠；宫颈未开；符合妊娠周数。排除标准：患有其他严重疾病；妊娠期高血压；心肝肾功能异常者；异位妊娠者；糖尿病；子宫肌瘤；精神疾病。按照随机数表法分为观察组(32例)和对照组(29例)。观察组年龄24～35岁，平均(28.92±3.97)岁；孕期13～22周，平均(18.62±4.28)周，孕次1～5次，平均(1.32±0.26)次；病程5～8周，平均(6.39±1.20)周。对照组年龄25～35岁，平均(27.68±4.01)岁；孕期14～22周，平均(17.90±4.17)周，孕次1～5次，平均(1.40±0.32)次；病程4～8周，平均(5.79±1.16)周。两组年龄、孕期、孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组患者均进行常规治疗，口服叶酸、维生素E等。对照组在此基础上，采用间苯三酚注射液(厂家：苏州莱悦生物技术有限公司)治疗，每次5%葡萄糖注射液加入20 ml间苯三酚注射液，浓度配制为0.37 mg/ml，待宫缩后停止用药。观察组在对照组的基础上，采用低分子肝素钠(厂家：齐鲁制药有限公司)治疗，每次剂量为500 U，注射于腹壁皮下，每天1次。两组患者治疗周期为5 d。

1.3 观察指标 观察两组患者疗效情况，临床症状缓解时间(止血、腹痛、腰酸)，内分泌因子水平[雌二醇(E2)、孕酮(P)、人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)]，孕激素诱导阻滞因子(PIBF)，不良反应发生率。

1.3.1 检测指标 分别于两组治疗前后采集静脉血，离心分离血清等待检测，采用酶联免疫吸附法检测PIBF水平；采用孕酮试剂盒检测内分泌因子E2、P、β-HCG水平，试剂盒购自北京科美东雅生物技术有限公司。

1.3.2 临床症状及不良反应 记录两组患者出血、腰腹酸痛情况，以及治疗期间出现的不良反应。

1.3.3 疗效评定标准 阴道流血停止、临床症状完全消失，B超显示胎儿存活为显效[6]；阴道流血明显减少、临床症状改善，B超显示胎儿存活为有效；阴道流血未停止或增加、临床症状无变化，B超显示胎儿停止发育为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 观察组总有效率为93.75%，对照组为62.06%，观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗疗效比较(例，%)

2.2 两组患者临床症状缓解时间比较 观察组止血时间、腹痛缓解时间、腰酸缓解时间均短于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后内分泌因子水平比较

表2 两组患者临床症状缓解时间比较(d)

两组患者治疗前E2、P、β-HCG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组E2、P、β-HCG水平均较治疗前升高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后内分泌因子水平比较

2.4 两组治疗前后孕激素诱导阻滞因子水平比较 两组患者治疗前PIBF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PIBF水平均较治疗前升高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 观察组不良反应总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 两组患者治疗前后孕激素诱导阻滞因子水平比较(ng/ml)

表5 两组患者不良反应发生情况比较(例,%)

3 讨论

先兆流产属于病理性妊娠，若病情未得到有效控制，可造成胚胎死亡，引起各种并发症，随着女性生活及工作压力的增加，先兆流产的发病率也越来越高[7]。妊娠成功的关键在于母胎之间的双向免疫调节的平衡，给予先兆流产患者正确的治疗能够使其顺利达到足月妊娠，避免出现流产，有利于患者的身心健康[8]。基础研究表明，在治疗的过程中，若患者出现不规则弱宫缩，应及时给予宫缩抑制剂，可有效改善患者的临床症状，减轻子宫张力，减少胎膜剥离、出血等情况发生[9]。间苯三酚属于单纯平滑肌解痉、非罂粟碱类药物，具有高度选择性，可解除患者平滑肌痉挛，缓解子宫过分痉挛状态、抑制宫缩，改善胎儿的心跳，减少临床症状和早孕反应[10-11]。与此同时，不会产生一系列抗胆碱样不良反应，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响[12]。动物药理试验显示，间苯三酚对正常平滑肌影响很小，对动物生长、重要器官、血液和生化指数没有不良影响[13]。特殊毒性试验研究表明，本品所有试验结果没有致畸、致突变(致癌)性，用药安全[14]。李惠等[15]研究表明，间苯三酚主要通过肝脏的葡萄糖偶合作用在体内代谢，经尿路和粪便排泄。本研究显示，两组患者采用间苯三酚治疗后，临床症状均得到显著改善。说明间苯三酚在治疗先兆流产上是一种较为安全的治疗方式，可有效改善患者的临床症状，有利于改善胎儿的生存环境。

低分子肝素钠是临床上增强机体内抗凝血酶Ⅲ活性的有效药物，可降低血管阻力、降低血液黏度，改善血液高凝状态[16]。研究表明，低分子肝素钠可抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，减少胎盘序贯基底膜内纤维蛋白的沉积量，促进血液灌注，有利于微循环，促进胎儿正常生长[17]。本研究显示，采用联合低分子肝素钠治疗的患者的临床症状、疗效均优于采用单独间苯三酚治疗的患者。说明了两种药物联合治疗能够有效提高疗效，促进胎儿生长。两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明联合低分子肝素钠治疗不会增加患者的不良反应，安全性较高。

研究表明，黄体内分泌功能不足会导致孕激素分泌不足，导致患者出现排卵性功能出血[18]。E2、P、β-HCG是内分泌功能的常见因子，其中β-HCG能够反映胚胎的发育潜能，β-HCG可促进E2、P形成[19]。本研究显示，采用联合低分子肝素钠治疗的患者的E2、P、β-HCG水平显著高于单独采用间苯三酚治疗的患者，说明两种药物联合治疗能够更进一步促进患者内分泌因子分泌，提高黄体功能。PIBF具有保护胚胎的作用，可调控不规则抗体，促进免疫功能，可避免母胎免疫排斥反应[20]。本研究显示，采用联合低分子肝素钠治疗的患者PIBF水平著高于采用单独间苯三酚治疗的患者。说明了两种药物联合治疗能够提高母胎免疫耐受能力。

综上所述，低分子肝素钠联合间苯三酚治疗先兆流产的疗效显著，可有效缓解患者的临床症状，降低血管阻力，提高孕激素诱导阻滞因子及内分泌因子水平，改善免疫微缓解，提高黄体功能，促进胎儿正常生长。