GnRH-a联合屈螺酮炔雌醇片对子宫腺肌病的疗效及对肿瘤标志物的影响

许林敏 陈海棠 赵 渊 吕杰强

1.温州医科大学(325000)；2.浙江省温州市人民医院；3.温州医科大学附属第二医院

子宫腺肌病是常见的子宫良性病变,随着人工流产、剖宫产增多发病率上升且有年轻化趋势[1-2]。本病以痛经、经量和经期异常、子宫增大为主要临床表现，子宫切除术、子宫动脉栓塞术等是治疗常用术式，但为有创治疗，多数患者更希望药物治疗。屈螺酮炔雌醇片为屈螺酮和炔雌醇组成的复方制剂，对子宫内膜增生有抑制作用[3]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)通过维持机体低雌激素状态，抑制子宫内膜增殖[4]。本研究探讨GnRH-a联合屈螺酮炔雌醇片治疗子宫腺肌病的效果和安全性,以及肿瘤标志物情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2018年1月本院收治的子宫腺肌病患者为研究对象。纳入标准：年龄<40岁，拒绝接受子宫切除，符合子宫腺肌病诊断标准[5]。排除合并生殖系统炎症、子宫内膜癌等其他严重病变；排除既往有阴道不规则出血病史；排除合并凝血功能障碍、肝肾功能衰竭、恶性肿瘤等其他严重内科疾病，近期接受过激素相关药物治疗，对本研究所用药物过敏以及合并精神疾病等不能配合者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方案

随机分为观察组和对照组。对照组采用左炔诺孕酮宫内节育系统(Bayer Oy生产)，月经期第5天放置，放置后给予屈螺酮炔雌醇片(Bayer Vital GmbH生产)口服，每次1片，每天1次，连续服用3周后停用1周再继续服用，6个月为一个疗程。观察组则先给予GnRH-a(上海丽珠制药有限公司生产)皮下注射，每次3.75mg，在月经第1天注射；下次月经来潮后第1天重复注射1次，连续注射3次后，再服用屈螺酮炔雌醇片(服用方法与对照组相同)。

1.3 疗效评价

两组患者均完成各自治疗疗程后行相关指标的评价。①显效：痛经症状消失，经量正常，经期规律，子宫体积显著缩小；②有效：痛经症状较前缓解，经量较前减少>30ml，经期较前规律，子宫体积较前有所缩小；③无效：痛经症状、经量、经期未见明显好转，甚至较前恶化[6]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 观察指标

两组患者治疗前后均采集空腹静脉血行卵巢癌抗原(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、半胱氨酸-天冬氨酸特异性蛋白酶-3(Caspase-3)检测。主要检测仪器包括美国贝克曼库尔特DXC600型全自动生化分析仪、美国THERMO FISHER Multiskan FC全自动酶标分析仪、山东博科科学仪器有限公司的BIOBASE800I型全自动酶联免疫分析仪。CA125采用化学发光微粒子免疫分析法检测，试剂盒由上海沪震生物科技有限公司生产。HE4采用酶联免疫吸附测定法检测，试剂盒由上海盈公生物技术有限公司生产。Bcl-2、Bax、Caspase-3均采用散射比浊法检测，试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司生产。所有检测均严格按照仪器和试剂说明书操作。采用经阴道超声检查评估患者子宫体积，对比治疗前后变化。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0进行分析，计量资料对比采用t检验，计数资料对比采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

观察组42例，年龄(29.7±3.5)岁(26～40岁)，体质量指数(BMI)(22.0±2.4)kg/m2(19～27kg/m2)，心率(77.7±8.1)次/min，收缩压(115.0±12.0)mmHg，孕次(3.4±1.7)次，产次(1.6±0.6)次；对照组42例，年龄(29.3±3.3)岁(25～40岁)，BMI(22.0±2.5)kg/m2(20～27kg/m2)，心率(76.9±8.2)次/min，收缩压(114.4±12.7)mmHg，孕次(3.5±1.5)次，产次(1.6±0.5)次。两组一般资料对比无差异(P>0.05)。

2.2 两组临床疗效对比

观察组的总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效对比[例(%)]

2.3 两组治疗前后血清学指标对比

两组治疗后CA125、HE4、Bcl-2均低于治疗前， Bax、Caspase-3均高于治疗前(P<0.05)，且各指标观察组与对照组存在差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血清学指标对比

a与对照组对比t=173.757，P=0.000bt=164.405，P=0.000ct=11.487，P=0.000dt=8.067，P=0.000et=15.215，P=0.000

2.4 两组治疗前后子宫体积对比

两组治疗后子宫体积均小于治疗前(P<0.05)，且观察组小于对照组(P<0.05)，见表3。

2.5 两组治疗中不良反应发生情况对比

两组患者治疗过程中不良反应发生率无差异(P>0.05)，见表4。对出现的不良反应患者均给予护胃、抗过敏等对症处理后，症状缓解，可继续接受本研究治疗方案，未出现因不良反应而中断治疗病例。

表3 两组治疗前后子宫体积对比

表4 两组治疗中不良反应发生情况对比[例(%)]

3 讨论

子宫腺肌病的病情与雌激素水平变化密切相关[7-8]。临床治疗以改善患者痛经，恢复正常月期，提高生活质量为目标。手术、介入治疗、药物等均对本病有一定治疗效果。全子宫切除术不适用于年轻、有生育要求的患者，而子宫动脉栓塞术的疗效差异较大且难以广泛开展。相对于手术、介入治疗，药物治疗更容易为患者所接受。口服性激素治疗虽然有一定的短期疗效，但停药后症状可再次出现，且可影响患者的卵巢功能。左炔诺孕酮宫内节育系统可有效改善患者子宫动脉血流指标，降低患者前列腺素E2的表达，从而改善患者症状，目前已广泛用于子宫腺肌病、子宫内膜异位症的治疗[9-10]。但也存在治疗早期容易脱器，阴道不规则出血等问题，影响患者治疗依从性。

本研究观察了GnRH-a联合屈螺酮炔雌醇治疗子宫腺肌病效果，总有效率显著提高。GnRH-a与患者体内GnRH受体结合，抑制黄体生成素和卵泡刺激素分泌，维持机体低雌激素状态[11]。改善了雌激素对病灶的刺激，促使病灶萎缩，从而改善患者临床症状[12]。GnRH-a抑制IL-18、TNF-α等炎症因子的表达，这也是其治疗机制之一[13]。屈螺酮炔雌醇片为复方制剂，既有孕激素活性，又有抗盐皮质激素活性，抑制排卵同时可对抗雌激素导致的水钠潴留作用[14]。屈螺酮与孕激素受体结合拮抗雌激素，使机体形成周期性高孕低雌激素状态，调节下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能，促进月经周期恢复正常[15]。本研究观察组治疗后的CA125、HE4、Bcl-2、Bax、Caspase-3以及子宫体积改善效果均优于对照组。CA125主要用于相关疾病辅助诊断、评估临床疗效以及预测疾病复发[16]。HE4是诊断早期卵巢癌的重要指标。子宫肌瘤、子宫内膜异位囊肿等妇科良性病变中，HE4可出现不同程度的升高[17]。Bcl-2是对细胞凋亡有调节作用的癌基因，高表达可增强细胞抗凋亡能力。临床研究显示，月经周期内和子宫内膜异位症内膜细胞均表现出Bcl-2高表达[18]。Bax是Bcl-2基因家族的成员，高表达可促进细胞凋亡[19]。袁高亮等[20]研究证实，Bcl-2/Bax比值的变化与内膜细胞的增殖和凋亡有关。Caspase-3对细胞凋亡有重要调控作用。宫莹莹等[21]研究显示，Caspase-3在子宫内膜癌组织中的低表达与肿瘤细胞的增殖、病情进展有关。本文观察组子宫腺肌病病灶得到更好控制，上述血清学指标的改善效果均优于对照组，而治疗后不良反应的发生率未见差异，表明GnRH-a联合屈螺酮炔雌醇片治疗子宫腺肌病具有较好的效果和安全性。

综上，GnRH-a联合屈螺酮炔雌醇片可显著提高子宫腺肌病的临床疗效，改善患者肿瘤标志物等血清学指标，且具有良好的安全性。