柴芍二至散治疗Graves病临床观察

廖为保，刘怀珍，邹 慧

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

弥漫性毒性甲状腺肿又称Graves病，是一种甲状腺合成或分泌过多甲状腺激素的器官性自身免疫性甲状腺疾病。有研究发现，Graves病的发病与氧化应激水平密切相关[1]。甲状腺组织在大量的促甲状腺受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)作用下，分泌过量甲状腺激素及大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，机体抗氧化能力无法清除过量的产物，脂质膜氧化受损，形成自身免疫性甲状腺疾病。目前常用的抗甲状腺药(antithyroid drugs，ATDs)有甲巯咪唑(methimazole，MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)，减量期停药后易复发，部分患者出现白细胞减少、皮疹或肝细胞受损等现象，治疗上存在较大局限性。有研究显示，单味中药的某种活性成分具有抗免疫，抗氧化，改善甲状腺激素水平及临床症状的作用[2-4]。柴芍二至散是安徽中医药大学第一附属医院内分泌科治疗甲状腺疾病的经验方，其对甲状腺功能亢进伴肝损伤有明显疗效，可恢复肝损害，调节免疫及炎症因子水平等[4-5]。本研究在前期研究基础上，进一步探讨柴芍二至散治疗Graves病的作用及其机制。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 Graves病诊断标准 参照《中国甲状腺疾病诊治指南》[6]：①甲状腺功能亢进诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大，少数病例可无甲状腺肿大；③眼球突出和其他浸润性眼征；④胫前黏液性水肿；⑤甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibody，TSAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性。前两项为诊断的必备条件，后3项为诊断的辅助条件。

1.1.2 瘿病肝虚痰结证诊断标准 依据《中药新药临床研究指导原则》[7]诊断瘿病肝虚痰结证。①主症：颈前肿块，烦躁喜怒，乏力消瘦，恶热汗多，眼球突出，手指颤动；②次症：口干口苦，心悸少寐，眼干目眩，胸闷纳差；③舌脉：舌质红，苔薄少而腻，脉弦细数。符合主症4项及次症3项，即可确诊。

1.2 纳入标准 ①符合西医Graves病的诊断标准，甲状腺肿大在Ⅱ度范围以下者，且中医辨证属瘿病肝虚痰结证者；②年龄16～68岁且有独立活动能力者；③同意口服药物治疗，拒绝131I或手术者；④近期内无妊娠或生育计划；⑤血常规中粒细胞计数、肝功能均在正常范围内；⑥患者签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①婴幼儿、妊娠或哺乳期妇女；②患有心、肝、肾、脑血管和血液系统等原发性疾病，其他自身免疫性疾病及神志不清者；③有甲状腺功能亢进危象患者或甲状腺功能亢进危象倾向者；④各类甲状腺炎、妊娠剧吐、恶性肿瘤病史及饮食、特殊检查后等具有甲状腺功能亢进表现者；⑤甲状腺显著肿大压迫邻近器官者；⑥依从性差者。

1.4 一般资料 选择2017年9月至2018年11月在安徽中医药大学第一附属医院干部内分泌科门诊及住院治疗的肝虚痰结型Graves病60例，随机分为治疗组和对照组。治疗组男6例，女24例；平均年龄(39.67±10.19)岁，平均病程(1.71±0.65)年。对照组中男8例，女22例；平均年龄(42.57±9.64)岁，平均病程(1.90±0.62)年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(性别：χ2=0.373，P=0.542;年龄:t=-1.132，P=0.262，病程:Z=-1.120，P=0.263)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组患者予以甲巯咪唑(德国默克公司生产，国药准字号为H20100528)，每次15 mg，每日1次，后期根据患者实验室指标调整用药剂量。治疗组患者加服柴芍二至散(黄芪30 g，赤芍、女贞子、生白术各20 g，墨旱莲、生地黄各15 g，柴胡12 g，当归、香附、山慈姑各10 g，黄药子9 g，甘草6 g)；复方颗粒剂由安徽中医药大学第一附属医院药房提供，每日2次，温水冲服。两组疗程均为12周。

2.2 疗效观察

2.2.1 证候疗效判定 主症、次症、舌象、脉象见“1.1.2”项，主症、次症均按照无、轻度、中度、重度分为4级，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。见表1。舌象、脉象：有则分别计1分，无则计0分。证候积分改善率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。显效：证候积分改善率≥70%；有效：30%≤证候积分改善率<70%；无效：证候积分改善率<30%。

表1 Graves病肝虚痰结证积分标准

2.2.2 甲状腺素和氧化应激指标检测 治疗前后分别检测游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TRAb、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-px)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)水平。TRAb采用罗氏E170电化学发光仪检测，其余指标均用西门子ADVIACentaur XP电化学发光仪测定。

3 结果

3.1 两组中医证候疗效比较 两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医证候疗效明显优于对照组。见表2。

表2 两组中医证候疗效比较

3.2 两组患者治疗前后甲状腺功能及TRAb水平比较 两组患者治疗前血清FT3、FT4、TSH及TRAb水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后血清FT3、FT4、TRAb水平显著降低(P<0.05)，TSH水平显著升高(P<0.05)，且治疗组患者血清FT3、TRAb下降程度和TSH升高程度明显大于对照组(P<0.05)。见表3。

3.3 两组患者治疗前后血清GSH-px、MDA水平比较 两组患者治疗前血清GSH-px、MDA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血清GSH-px水平显著升高，MDA水平显著降低(P<0.05)，且治疗组患者GSH-Px升高值和MDA降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者治疗前后甲状腺功能及TRAb水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表4 两组治疗前后血清GSH-px、MDA水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

Graves病是形成甲状腺功能亢进症最为多见的病因，临床上是以甲状腺激素合成增多或腺体功能性亢进为特征，以甲状腺弥漫性肿大，高代谢证候为主要表现。目前，Graves病的发生、发展的病理机制尚不明确。研究显示，其发病机制与氧化应激密切联系[8-9]。OS是指机体受到不利因素的刺激，相应地产生大量的ROS或活性氮，超出机体的抗氧化能力，自由基的保护机制作用下降，机体氧化与抗氧化系统均衡机制遭到破坏，使组织与细胞发生氧化损伤的病理过程。TSAI等[10]研究发现，Graves病患者存在DNA损伤，生物标志物显著升高。MDA是脂类物质发生氧化反应的产物，体现了氧化应激水平。GSH-Px是体内参与抗氧化作用的过氧化物分解酶，是机体抗氧化水平的重要体现。当甲状腺激素分泌增多发生膜脂过氧化产生MDA，影响细胞质膜的结构和功能，改变其通透性，降低机体GSH-Px的活性，破坏机体自由基的动态平衡。据研究显示，Graves病患者血中MDA和髓过氧化酶(myeloperoxidase， MPO)的含量明显增加，而全血中GSH-Px活性显著下降，Graves病患者存在抗氧化系统的失衡，直接影响机体氧化损伤[11-12]。氧化应激作用产生的自由基、活性代谢产物等与Graves病的炎症反应、自身免疫反应密切相关[13-15]。Graves病属于中医学“瘿病”的范畴，其病位在颈部，以气、痰、瘀为发病的病机，多与肝、脾有关。临床中Graves病患者多见肝脾不和，肝为刚脏，其性属阴而用阳，主疏通畅达全身气机及血、津液的运行。肝气郁结化火，木旺则乘土；肝阴血亏虚，肝失濡养则疏泄功能削弱；脾失健运，气血生化乏源，津血运行不畅，形成痰瘀，交阻于颈项发为瘿病。故以疏肝健脾、养阴益气为治则，加用清热化痰散结之品，以小柴胡汤、逍遥散、二至丸为基础方，加减而成柴芍二至散。方中赤芍味苦性微寒，善入肝经，具有清肝热、散瘀血的功效。女贞子甘苦性凉，善于清虚热，滋补肝肾。生白术甘苦性温，入中焦，具有益气利水之用。三者合用以健脾气、养肝阴、行瘀血之用，共为君药。黄药子具有消肿解毒，散结化痰之效；山慈姑、香附具有疏肝解郁、清热散结之效，针对肝郁气滞甚者；墨旱莲具有滋补肝肾、益精明目之效，助女贞子补养肝肾之阴，四药连用为臣。生地黄、全当归、黄芪具有健脾益气、养阴活血之用，体现“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的治疗原则。当归与甘草同为佐助之用，以缓解黄药子毒性。柴胡具有疏肝解郁之效，作为佐使药，引诸药入肝胆之经。本方采用肝脾同治、肝肾同养、活血先理气等治疗原则，标本共治、攻补兼理，攻而不峻、补而不腻。

现代临床药理研究显示，柴胡富含多种化学活性成分，如柴胡皂苷、植物甾醇，以及少量挥发油、含黄酮类、多糖及香豆素类等，具有抗炎、增强免疫及抗病毒的作用[16]。柴胡皂苷具有抑制氧自由基的作用，柴胡醇提取物中柴胡皂苷B. falcatum可减少氧化因子、抑制黏多糖等功效，达到抗氧化作用。当归中黄体酮提取液具有清除羟基自由基的能力，可抑制超氧阴离子的释放，是一种良好的抗氧化剂[17]。白芍总苷具有抑制转化生长因子-β1对ROS的表达，提高机体抗氧化活性[18]。白术多糖中D-半乳糖可致超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、GSH-Px活性增加, MDA含量减少，具有加强抗氧化能力及减少DNA损伤的作用[19]。黄芪类多糖通过活化B细胞，刺激自然杀伤细胞增殖，提高树突状细胞的功能，降低白细胞介素4、白细胞介素10水平,升高白细胞介素2、干扰素γ表达水平，从而调节人体免疫系统[20]。墨旱莲中黄酮类提取物可以通过提高血清中SOD及GSH-Px活性，影响机体内抗氧化功能[21]。

本研究结果显示，治疗组中医证候疗效明显高于对照组(P<0.05)。两组治疗后血清TSH、FT3、FT4、TRAb水平均明显改善(P<0.05)，治疗组在降低FT3、TRAb水平和升高TSH水平方面显著优于对照组(P<0.05)；两组患者治疗后血清GSH-px、MDA水平均较治疗前显著改善(P<0.05)，治疗组较对照组改善明显(P<0.05)。

综上所述，柴芍二至散可以改善Graves病的高代谢临床症状及甲状腺功能，其作用机制可能与降低机体的MDA氧化水平，提高GSH-Px的抗氧化水平有关。本研究样本量较少，治疗周期短，缺少对肝功能、粒细胞计数变化的长期观察，有待今后进一步研究。