CADASIL 1例报告并文献复习

张圆和 唐宇凤 段劲峰张献文 蒲明军 杨卜凡 杨瑶

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoence phalopathy，CADASIL） 是我国最常见的成人型单基因脑血管病[1]，是由NOTCH3基因中的半胱氨酸错义突变所引起的[2]。CADASIL患者临床上多表现为反复卒中、偏头痛和进行性认知功能障碍，但该病影像学表现无特异性，易与多发性硬化、皮质下动脉硬化脑病及脑淀粉样血管病相混淆，给临床诊治带来极大的困扰，故本文通过1例CADASIL患者的临床及影像学表现，同时对相关文献进行复习以加深对该疾病的认识。

1 临床资料

1.1 发病情况患者，男，49岁，因“行走不稳，反应迟钝2年余”于2018年2月8日收入我院。患者2年前无明显诱因突发行走不稳、反应迟钝、伴双下肢无力、左手麻木、记忆力减退于外院就诊，诊断为“脑小血管病”，给予调脂稳斑、营养神经治疗后，患者自觉双下肢乏力较前好转，但仍感反应较病前迟钝，行走较病前缓慢，记忆力下降和左手麻木无改善，并出现渐进性双耳听力下降。13个月前及6个月前，因行走无力和肢体麻木、头晕在省内某三甲医院住院治疗，诊断为“多发性硬化？”，每次予以甲强龙冲击治疗（1 g/d，总量5 g）及营养神经治疗，症状缓解不明显，遂自行出院。出院后患者听力下降加重伴下肢行走逐渐僵硬、记忆力减退，家属为进一步诊治，遂入我院。既往史、家族史无特殊。个人史：饮酒三十几年，平均白酒500 g/d，戒酒2年。

1.2 体格检查体温 36.5℃，脉搏 80次/min，呼吸 20次/min，血压 120/80 mmHg。神志清楚，情绪稳定，言语流利，对答切题，自知力完整。近记忆力下降，眼球向右侧凝视时左侧巩膜3 mm露白，右眼外展3 mm露白，四肢肌力5级，肌张力正常，双侧躯干深浅感觉正常，双侧Babinski’s征等病理征阴性。

1.3 辅助检查颅脑磁共振检查示：双侧额顶叶、侧脑室周围及基底节区见多发点结状异常信号影，边界欠清，T1WI呈稍低信号、T2WI呈稍高信号，T2Flair呈较高信号，DWI呈等信号（图1）。进一步行颅脑磁敏感成像及头颅MRA正常，颈部血管彩超见左侧颈总动脉内膜不均匀增厚。MMSE评分25分，焦虑自评量表（SAS）示焦虑状态，抑郁自评量表（SDS）示可能存在抑郁状态，行纯音测听及声导抗提示双耳听力高频段下降。FT35.6 pg/mL（正常值1.71～3.71 pg/mL），FT42.31 ng/dL（正常值 0.700～1.480 pg/mL），促甲状腺激素 HTSH 0μIU/mL （正常值 0.3500～4.9400 μIU/mL）。血常规、肝功、肾功、血脂、同型半胱氨酸、尿酸、糖化血红蛋白、乙肝抗体、丙肝抗体、甲状腺球蛋白抗体、抗过氧化物酶抗体、免疫球蛋白、ANA抗体谱、血沉、D二聚体、凝血组合、肿瘤标记物及维生素B1、B12、叶酸水平均正常。

图1 影像学表现 图A～C均显示T2Flair像双侧额顶叶及侧脑室周围基底节区白质大片对称高信号区；图D示该患者双侧颞极未见经典“O’Sullivan征”

1.4 诊断、治疗与随访取患者静脉血3 mL送单基因遗传脑血管病二代测序后发现19号染色体NOTCH3基因4号外显子存在杂合突变 c.505C＞T（p.R169C），因患者父母均去世，经与其子女进行家系验证后发现：患者女儿存在相同位点的杂合变异，先证者之子该位点无变异（图2）。经文献检索[3]发现该位点为CADASIL已知变异位点，患者最终确诊为CADASIL。入院予以口服阿托伐他汀钙片，20 mg/d；随访1年患者症状无明显变化。

图2 基因检测结果

2 讨论

2.1 临床表现CADASIL临床常表现为偏头痛、反复的脑梗死及进行性认知功能障碍等。但近些年报告的CADASIL患者有很多不典型的表现如脑出血[4]、癫痫持续发作[5]及本例的听力下降，或由外显子18中的新型杂合变异（NM_000 435.2c.2853_2857delTCCCG）引起的无典型症状CADASIL[6]。

2.2 诊断CADASIL疾病的诊断需要结合临床及影像学表现，但确诊主要是靠NOTCH 3基因的检测和对皮肤行生物学活检证实颗粒样嗜锇物质（granular osmiophilic material，GOM） 沉积[1]。

2.3 本例诊断中的迷惑点本例CADASIL患者，主要表现为记忆力下降、反应迟钝、双下肢无力、左上肢麻木、听力下降等表现，但患者并无先兆偏头痛等典型症状，且简易智力量表并未测出明显的认知功能下降。影像学该患者双侧额顶叶及侧脑室广泛脑白质受累，但并未累及双侧颞极和大脑镰。故该例患者临床及影像学表现与经典的CADASIL表现有所出入，但对患者及其一子一女进行NOTCH 3基因检查证实父女二人均存在位点c.505C＞T杂合变异，故确诊。本例中的迷惑点为：①患者反复发生的卒中样发作和颅脑多发性影像学表现导致了外院误诊为“时间和空间上的多发性”，而入院后患者长期大量饮酒史又误导我们向慢性酒精中毒性脱髓鞘疾病方向考虑，但仔细的病史询问发现病程整体呈“阶梯样”加重；②缺乏经典的双颞极受累所致的“O’Sullivan征”；③MMSE检查评分25分符合成人正常表现，故误诊为患者无痴呆表现，但反复询问患者家属，家属表示患者有明显认知功能改变，故可能与量表选择有关，还需选择执行功能测试量表（executive function performance test,EFPT）等进一步评估。

2.4 治疗及展望目前世界范围关于CADASIL的病例报道亦不多，进行基因检测及肌肉活检受到患者家庭条件及伦理关系的限制，故确诊病例较真实发病率相对偏小，但是我们对于无高血压、糖尿病等相关血管疾病危险因素的脑卒中患者，应该提高警惕，取得患方同意后必要时进行基因检测。CADASIL的治疗在全世界仍处于攻坚状态，尚没有根治或缓解症状的方法，目前主要是针对反复发作的卒中、偏头痛、认知功能下降、精神行为异常等进行对症治疗。由于CADASIL属于非动脉粥样硬化性小血管病，并且有微出血病例的报告[4]，所以对于常规治疗脑卒中的抗血小板聚集的药物如阿司匹林或者氯吡格雷的应用效益尚处于研究之中。国外还有对于多奈哌齐患者的多中心试验[7]，但是评估出来患者症状并无明显改善。随着CADASIL基因致病的机制被证实，或许未来可以从基因治疗方面找突破口。目前有研究[8]显示：通过EGFr结构域排除实现NOTCH3半胱氨酸校正，使用前mRNA反义介导的特异性NOTCH3外显子跳跃的方法，将反义寡核苷酸转染到CADASIL患者来源的脑血管平滑肌细胞中成功的完成了外显子跳跃，而不消除NOTCH3信号传导。这些数据为这种新的外显子跳跃应用提供了概念证明，并且开发适用于高达94%的CADASIL引起突变的合理治疗方法的第一步。有了这关键性的第一步，对于未来CADASIL疾病的治愈并不是没有可能。

综上所述，CADASIL患者的临床及影像学表现对于诊断并不具备完全的特异性，基因检测仍是确诊本病的重要手段。