血清sTWEAK和MMP-9在急性ST段抬高型心肌梗死患者中的表达及其与预后的关系

段秋艳，杜秋红，宋文玲，苏嘉利，徐萍

（ 沈阳医学院 1. 研究生院，沈阳 110034； 2. 附属第二医院心内科，沈阳 110002）

急性ST段抬高型心肌梗死 （ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI） 是心血管疾病死亡的主要原因之一。其大多数情况下是由薄帽纤维粥样瘤破裂引起的，并且斑块中含有促凝血物质，暴露于循环血液引发血小板聚集、凝血酶生成和纤维蛋白沉积，最终导致冠状动脉血栓形成，冠状动脉血管持久完全闭塞，造成急性心肌梗死［1］。STEMI是心内科急危重症，病情凶险且易被误诊，并且伴随远期一系列并发症的不可控性，严重威及生命。炎症反应在STEMI的各种损伤因素中起关键作用。已有研究显示，可溶性肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子 （soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK） 是肿瘤坏死因子家族成员之一，在炎症、过氧化损伤以及血栓形成等病理过程中可升高。基质金属蛋白酶-9 （matrix metalloproteinase-9，MMP-9） 是基质金属蛋白酶家族重要成员，研究［2］表明，MMP-9在动脉粥样硬化斑块中表达，在不稳定斑块中显著增加，在心肌梗死后几分钟内MMP-9水平就会升高，并在心肌梗死1周内保持增高的趋势。本研究的目的是探讨sTWEAK、MMP-9与STEMI发生、病情严重程度以及预后的关系，从而提高STMEI的检出率，及时治疗，改善远期预后。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续选择2017年6月至2018年6月间于沈阳医学院附属第二医院经冠状动脉造影术诊断明确的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者120例，其中STEMI组40例，不稳定型心绞痛 （unstable angina pectoris，UAP） 组40例，稳定型心绞痛 （stable angina pectoris，SAP） 组40例；选择同期住院的经冠状动脉造影或冠状动脉CT确诊的非冠状动脉粥样硬化性心脏病患者40例作为对照组。

入选标准： （1） STEMI的诊断标准根据欧洲心脏病学会2017版STEMI诊断和治疗指南［3］； （2） UAP的诊断标准根据2016年中华医学会心血管病学分会《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》［4］； （3） SAP组入选患者均为劳力性心绞痛，但无静息性心绞痛，所有患者造影至少有一支冠状动脉腔狭窄直径≥70%，且运动实验证实有心肌缺血证据； （4） 非冠状动脉粥样硬化性心脏病患者经冠状动脉造影术或冠状动脉CT检查后3支主要大血管狭窄或闭塞＜50%； （5） 本研究通过伦理协会批准，所有患者均知情并签署同意书。

排除标准： （1） 患有自身免疫性疾病及使用免疫抑制剂； （2） 患有急慢性感染性疾病； （3） 患有恶性肿瘤； （4） 患有肾脏慢性疾病或损伤； （5） 患有凝血或溶血性疾病； （6） 患有外周血管疾病。

1.2 方法

所有患者入院后立即收集血液标本。所有血液标本用无菌管收集，2～8 ℃条件下3 000 r/min离心20 min，采用ELISA检测sTWEAK及MMP-9浓度。试剂盒购自江苏晶美生物有限公司。其余血液化验结果均来自本院化验室。

1.3 观察指标

观察所有患者血清sTWEAK及MMP-9浓度。通过定期门诊随诊或电话随访，记录患者出院后3个月内主要不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE）的发生情况，包括梗死后心绞痛、心力衰竭、靶血管再次血运重建、心源性休克或死亡等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 患者一般临床资料的比较

各组患者的性别、年龄、血压、血糖、血脂、吸烟史、脑卒中史等一般临床资料比较，差异无统计学意义 （均P ＞ 0.05），见表1。

2.2 血清sTWEAK和MMP-9水平比较

表1 各组患者一般临床资料的比较Tab.1 Baseline data for each group

STEMI组患者的血清sTWEAK和MMP-9水平显著高于UAP组、SAP组及对照组，差异有统计学意义 （P ＜ 0.05）。UAP组、SAP组和对照组3组比较，血清sTWEAK和MMP-9水平的差异无统计学意义 （均P ＞ 0.05）。见表2。

2.3 STEMI相关因素的logistic回归分析

表2 各组血清sTWEAK和MMP-9水平比较Tab.2 Serum sTWEAK and MMP-9 levels in each group

对STEMI相关因素进行logistic 回归分析，结果显示sTWEAK、MMP-9均可能是STEMI的危险因素 （P ＜ 0.05）。见表3。

2.4 sTWEAK浓度与MACE的关系

表3 STEMI相关因素的logistic回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of STEMI-related factors

对纳入的120例冠状动脉粥样硬化性心脏病患者均随访观察3个月。采用受试者操作特征 （receiver operator characteristic，ROC） 曲 线 （ROC曲 线下面积=0.897，P ＜ 0.05，截断值=49.53 pg/mL，敏感度为0.86，特异度为0.79） 将sTWEAK浓度分为高水平组 （n = 49） 和低水平组 （n = 71）。不同sTWEAK水平的患者共发生MACE 14例，其中sTWEAK高水平组再发心绞痛8例，心肌梗死2例，心力衰竭1例，心源性死亡1例；sTWEAK低水平组再发心绞痛2例。sTWEAK高水平组和低水平组MACE发生率分别为24.49% （12/49） 和2.82% （2/71），差异有统计学意义 （χ2=13.214，P ＜ 0.05）。

2.5 MMP-9浓度与MACE的关系

对纳入的120例冠状动脉粥样硬化性心脏病患者均随访观察3个月。采用ROC曲线 （ROC曲线下面积=0.913，P ＜ 0.05，截断值=557.62 μg/L，敏感度为0.85，特异度为0.87） 将MMP-9浓度分为高水平组 （n = 53） 和低水平组 （n = 67）。不同MMP-9水平的患者共发生MACE 13例，其中MMP-9高水平组再发心绞痛8例，心肌梗死1例，心力衰竭1例；MMP-9低水平组再发心绞痛2例，心肌梗死1例。MMP-9高水平组和低水平组MACE发生率分别为18.87% （10/53） 和4.48% （3/67），差异有统计学意义 （χ2=6.344，P ＜ 0.05）。

3 讨论

冠状动脉疾病是严重危害人类健康的疾病，急性心肌梗死是人类心血管疾病死亡的主要原因之一［5］。炎症反应是心肌梗死早期的主要病理过程。研究［6］表明，炎性细胞因子可以扩大梗死面积，并在心室重构、心力衰竭的发生和发展中起重要作用。肿瘤坏死因子-α引起强烈的局部血管炎症和内皮依赖性血管舒张的严重抑制［7］。

sTWEAK作为肿瘤坏死因子中的一员，在心血管系统可表达于心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞，它通过自身受体成纤维细胞生长因子-诱导型14在人类动脉粥样硬化斑块与血管细胞的不同区域中表达，参与细胞增殖、迁移、分化、凋亡和增加血管炎症反应等病理过程［8］。MMP-9的主要功能是降解细胞外基质，在心血管系统中被中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞释放，促进基底膜的破裂，其蛋白水解酶活性分解斑块纤维帽中的蛋白成分，促进动脉粥样硬化的发展，也是发生STEMI的潜在危险因素［9］。且MMP-9的表达与心肌受损程度相关，其对STEMI患者的不良预后有一定的预测价值［10］。

本研究中，sTWEAK及MMP-9浓度在STEMI组中最高，显著高于UAP组、SAP组和对照组，而UAP组、SAP组和对照组3组间的水平并无统计学差异。已有研究［11］显示，sTWEAK可作为标志物诊断和判断STEMI病情严重程度，但它在不同类型冠状动脉粥样硬化性心脏病中血浓度变化情况及病理机制不同，sTWEAK在STEMI患者中升高，入院时升高的sTWEAK 水平预示着STEMI患者短期预后不良且与住院时间的长短显著相关，这一结果与本研究一致。ZHANG等［12］的研究也表明sTWEAK在STEMI患者中升高，在无临床症状的动脉粥样硬化 、稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血液中浓度较低。本研究中，STEMI组中sTWEAK及MMP-9浓度呈正相关，推测可能与以下方面有关：一方面，二者都是炎性细胞因子，参与动脉粥样硬化的形成；另一方面，sTWEAK可从基因水平促进MMP-9表达。logistic回归分析显示二者均可能是STEMI的危险因素，说明sTWEAK和MMP-9可作为临床表现前预测心血管风险的生物标志物，与FERNANDEZ-LASO等［13］和段霄燕等［14］的研究结果一致。

通过随访研究发现，血清sTWEAK及MMP-9浓度与患者出院后MACE发生率可能呈正相关。ZHU等［15］在对入院时MMP-9水平对STEMI后接受经皮冠状动脉介入治疗的患者院内死亡率的预测价值的调查中，得出较高的MMP-9水平是急性心肌梗死患者院内死亡的独立预测因子这一结论。SIM等［16］的研究也表明MMP-9可预测心血管死亡和心力衰竭。同时本研究表明，患者血液循环中sTWEAK、MMP-9水平对于预测患者的严重程度及预后有着重要作用。尽管临床医生已经意识到炎症对动脉粥样硬化的发展和血栓形成事件的重要性，但是并未关注用于治疗动脉粥样硬化的靶向抗炎疗法。未来希望临床医生可以为STEMI患者的诊治提供新思路。本研究尚存在一些不足，如样本量小，缺乏大规模的随机对照研究证实试验结果，以及精确定义sTWEAK作为心肌梗死预后标志物的潜在作用［17］。

综上所述，入院时血清sTWEAK、MMP-9浓度对STEMI患者的严重程度分层和预后有预测意义，其浓度越高，病情越重，发生MACE的可能性越大，预后更差。