巴氏与巴贝之争——谁是宫颈涂片的发明人

胡佐鸿

在人类对癌的征战中，宫颈癌是一典范[1]。从宫颈细胞学涂片的早期筛查到液基细胞学的发明[2]；从对宫颈癌罪魁人乳头瘤病毒的发现再到宫颈癌致病机制E6/E7的深入研究[3-4]；从宫颈癌二价疫苗研发至四价、九价疫苗出现再到被大众逐渐接受和普遍接种，伴随新技术不断研发[5]，宫颈癌可能成为第一个被人类征服的恶性肿瘤[6]。人类对宫颈癌的征服史肇始于宫颈阴道细胞学涂片检测的发明，对大多数人而言，此方法是源于希腊裔学者乔治·巴巴尼可拉乌(George N.Papanikolaou,1883年～1962年)，即细胞学界大名鼎鼎的巴氏，宫颈涂片故也称为巴氏涂片，巴氏也荣膺细胞学之父[7-14]，见图1。但是，在细胞学的历史文献中，关于宫颈涂片发明桂冠的归属却一直存在争议，这涉及与巴氏同时代的罗马尼亚学者奥雷尔·巴贝[8](Aurel A.Babes,1886年～1962年)，见图2。他与巴氏几乎是在同一时间发明了宫颈阴道涂片检测宫颈癌的方法。本文将简介这两位学者的生平及贡献，并对宫颈涂片优先权争议进行评述。

1 巴氏生平

图1 Dr.George N.Papanicolaou

1883年5月13日，巴氏降生于希腊埃维亚岛东临爱琴海的Kymi小镇。其父早期行医，后任基米市长，母亲知书达理，巴氏有两兄一妹，排行居三。巴氏在雅典读完中学及大学，21岁获得雅典大学医学学位。1907之后三年巴氏到德国深造，获得慕尼黑动物研究院博士学位，研究论文《关于水蚤的性别决定与分化》。1910年，巴氏归国后与Mary在雅典完婚。婚后巴氏前往摩纳哥，在海洋学研究所工作一年，期间参与摩纳哥王子阿尔贝一世的海洋勘探队，研究地中海及大西洋水生生物编目直到1912年。同年，第一次巴尔干战争爆发，巴氏归国在希腊医疗队服军役。正是在此期间他遇见许多美籍希腊人志愿者，巴氏从他们获悉美国有令人向往的科研机会，由此做出了改变其人生的重大选择——到美国去！

1913年10月19日，巴氏夫妇怀揣250美元踏上纽约。巴氏有幸结识了哥伦比亚大学的诺贝尔奖获得Morgan，Morgan当时刚出版了《遗传和性别》一书，引用了巴氏1910年的博士论文。经Morgan和Elsner推荐，巴氏与康奈尔医学院解剖学系主任Stockard会面，获得了解剖学助教。巴氏进入康奈尔医学院是在1914年9月，这一年被称为巴氏涂片检测(Pap test)的纪元之年。

Stockard当时将巴氏的研究方向确定为豚鼠性分化相关的X及Y染色体分析，这需要精确测定排卵。巴氏了解这些哺乳类动物是行经的，但并不明显。一个问题在巴氏脑中浮现，阴道的分泌物是否能提示某些排卵信息。正是这一念头改变了整个事件的进程，进而锁定了巴氏余生的事业和传奇，诊断细胞学由此开始孕育。巴氏发现了豚鼠阴道分泌物上皮细胞特征性的周期模式，由此能揭示排卵时间。这些在豚鼠观察到的上皮细胞改变是否也同样发生在人体呢？巴氏定期从其妻子提取阴道液标本研究了21年，由此巴氏有机会观察从女性生育期直到绝经期一生的阴道细胞变化。正是通过这一特殊病例，巴氏观察并描述了正常生理的阴道细胞形态学。巴氏夫人是巴氏的第一个人体研究对象，是巴氏建立正常宫颈细胞学的重要源泉。巴氏曾经这样介绍她——“我的妻子我的牺牲品”。1925年，巴氏开始观察志愿者女性阴道液标本，毫无疑问，遇见从宫颈癌脱落的异常上皮细胞将不可避免，他描述这一事件为“我科学生涯中最激动人心的时刻之一”。

1928年1月，美国密歇根州巴特克里市，在第三次优生会议上，巴氏[15]做了具有里程碑意义的报告《癌诊断的新方法》。但并没有受到重视，并认为相对于活检来说也是不必要的。巴氏或许备受打击，此后10年他没有再专心于这一研究。1939年，Stockard去逝，继任者Hinsey重读了巴氏的论文，建议他重启上述研究并推荐了妇科医生Traut与巴氏合作6年，分析了纽约医院所有的宫颈阴道液标本[16]。1941年巴氏与Traut在《美国妇产科杂志》共同发表了经典论文《阴道涂片在子宫癌中的诊断价值》[17]，1943年出版专著《阴道涂片诊断子宫癌》。1954年，出版了另一部巨著《脱落细胞学图谱》。1941年以后，巴氏引起了医学界的重视，经过多年实践得到承认，1954年美国癌症协会主席Cameron将阴道涂片命名为巴氏涂片。

1961巴氏离开纽约到迈阿密癌症研究所担任领导职位，三月后，1962年2月19日巴氏因心肌梗死去世，终年79岁。为纪念巴氏，迈阿密癌症研究所更名为巴氏癌症研究所。巴氏获得过许多奖，如1950年拉斯克奖。巴氏的座右铭是：我的理想既非富足也非舒适，而是工作、行动和创造，做一个高尚的人，坚强的人。

2 巴贝生平

图2 Dr.Aurel A.Babes

奥雷尔·巴贝[18-21](Aurel A. Babes)1886年生于罗马尼亚首都布加勒斯特。巴贝出生科学世家，祖父是一名法官，父亲是布加勒斯特大学病理及细菌学院化学系主任。巴贝的叔父Victor Babes是现代微生物学的奠基人之一，巴贝虫病(babesiosis)及病原体——巴贝虫(Babesia)皆以他命名。

中学毕业后，19岁的巴贝进入布加勒斯特大学医学院，1915年获得博士学位，其497页的博士论文《脑脊液临床及实验研究》分获医学系Hillel奖及罗马尼亚学会Lazar奖。1919年～1922年, 巴贝专于病理学研究。1921年被任命为由Daniel教授领衔的Coltea医院的临床妇科助教，由此开启了与Daniel的科学合作，最终孕育了通过细胞学诊断宫颈癌的首次报道。1927年1月23日及 4月5日，巴贝和其研究室负责人Daniel在加勒斯特妇科协会的两次会议上首次报告了用阴道涂片诊断宫颈癌的发现。第一篇报告提出阴道涂片诊断宫颈癌可能性，第二篇报告明确肯定了这一方法。两篇摘要随后发表在协会会议记录上。1928年4月11日，巴贝在LaPresseMédicale发表了完整论文《涂片诊断子宫颈癌》[22]。巴贝方法获得了意大利妇科医生Viana教授的及时跟进，同年11月，Viana发表论文《涂片早期诊断子宫癌》[23]。

1930年，巴贝与妇科医生Lucia Serbanescu(Lucia Babes)结婚，他们没有生育孩子，收养一个女儿，其侄女形容巴贝是一个绅士，性格内向。1941年退休后巴贝作为罗马尼亚抗癌协会癌症诊断治疗中心主任继续工作直到1948年。之后巴贝在内分泌学院作为病理学研究员继续工作直到1961年12月31日逝世，终年76岁。巴贝科学研究涉猎广泛，著有近300篇论文和书籍，大多用罗马尼亚文和法文发表出版。巴贝是许多学术团体的委员(如伦敦皇家癌症协会)，也是罗马尼亚医学界的杰出代表之一。

3 巴氏与巴贝之争

3.1 重新发现巴贝

巴氏涂片、巴氏染色、巴氏分级、巴氏细胞，细胞学工作者尤其是老一辈的都是通过“巴氏”开始细胞学生涯的，我国细胞学先驱杨大望先生也是巴氏的学生。现代细胞学的发展从巴氏在美国康奈尔医学院的工作开始从小溪汇成大海，巴氏之名几乎成为宫颈细胞学代名词。主流的观点巴氏无疑是宫颈涂片的发明人，现代细胞学之父。而与巴氏同时代的巴贝似乎被遗忘了，其原因一方面是因为巴贝1927年最初的报道是以其本国语言发表，1928年的重要论文也发表在法语文献，未能与英语国家科学界很好交流；另一方面，也是最重要的是巴贝上述文章发表后，除了1931年在一篇文章中简要提及宫颈细胞学，便再没有重返细胞学领域。与之相反，巴氏的工作没有中断，虽然1928年之后沉寂十年，但在1941年《美国妇产科杂志》发表经典论文之后，巴氏发表出版了大量的宫颈细胞学论文和书籍，这一工作一直持续到生命最后一刻。

巴贝去世后，当巴贝在细胞学界被重新发现时，宫颈涂片优先权之争便开始了。因为巴贝最初发表细胞涂片诊断宫颈癌的两篇报道是在1927年之初，而巴氏相同的报道是在1928年1月，显然巴贝早于巴氏。巴贝去世后，其妻子Lucia Babes从没有放弃捍卫巴贝的优先权，在1963年及1964年分别用法语及罗马尼亚语发表的两篇文献中，她强调最先由Daniel 和巴贝提出的宫颈涂片诊断宫颈癌从没有在之前的文献中被提及，而这一荣誉应该归于其最初的提出者[19]。之后，文献中出现了一些文章提及巴贝。Douglass[22]于1967将巴贝用法语发表的经典文献“Diagnostic du cancer ducol utérin parles frottis”全文翻译为英文在ActaCytol发表。于是在文献中相对于广泛使用的巴氏涂片(Pap smear)术语，也零星出现了巴贝涂片(Bab smear)[19]、巴贝-巴氏涂片(Babes-Papanicolaou smear)[24]、巴贝方法(Babes method)[25]的说法，在罗马尼亚也称之为巴贝-巴氏方法(Babes-Papanicolaou method)[18]。

3.2 各方的态度

在20世纪60年代早期，《美国细胞学报杂志》曾向罗马尼亚国家癌症研究所询问巴贝，遗憾当时巴贝已过世。1964年，在巴氏与巴贝去世两年后，Wied教授[25]在ActaCytol上撰写社论《巴氏涂片还是巴贝方法》，客观简介了两位学者的贡献，在文末写到“发明宫颈涂片的荣誉归功于谁，医学史是最终的裁判”。Wied教授的述而不作，在这一优先权之争中没有偏袒任何一方。此原则在后来大多数的关于宫颈涂片的历史叙述中得以体现[26]，即在重点介绍巴氏贡献的同时，简单提及巴贝的工作。

罗马尼亚不会忘记巴贝，如罗马尼亚学者Virej和Vasiliu[24]在一篇题为《宫颈癌的细胞学诊断：从巴贝-巴氏涂片到TBS》的社论中写道“很少有学者知晓通过宫颈阴道涂片发现宫颈癌这一方法起源的真相，几乎没有学者承认罗马尼亚的优先权，巴氏和Traut仍然被认为是这一方法之发明人，即使巴贝和Daniel最先发表了这一方法”。罗马尼亚学者Tasca等[19]也认为荣誉应归于巴贝，但巴贝几乎被遗忘了。并且由这一事件感慨历史的变换，命运的无常——“事件其实可能按照不同的途径发展，如果那样的话，我们将可能都熟悉的是巴贝涂片而不是巴氏涂片”。

希腊以巴氏为荣，巴氏头像印在了希腊货币(10 000德拉克马)上[11]，1983年5月15日，在巴氏故乡Kymi举行了由政府、军界、教会参与的纪念巴氏诞生100周年的隆重活动[8]。希腊学者的观点显然不同于罗马尼亚学者，比较有代表性的是雅典海军医院细胞学专家Diamantis、Magiorkinis及雅典大学医学史专家Androutsos[27-28]2009年的文章，他们完全否认巴贝的优先权，认为巴贝方法与巴氏涂片在标本取材、固定染色及报告模式上迥然不同，宫颈涂片的确是巴氏的发明，荣誉应归功巴氏而非巴贝。

巴氏获得了5次诺贝尔奖提名，虽当之无愧，但均失之交臂。巴氏无缘诺贝尔奖的原因一种说法是，1959年巴氏离诺贝尔奖非常接近，遗憾的是巴氏的支持者诺贝尔奖委员会成员瑞典卡罗林斯卡学院妇产科教授Axel Westman去世，巴氏在最后表决失去优势[29]。另一种说法是诺贝尔奖委员会授权斯德哥尔摩癌症研究所的Santesson教授深入调研了巴氏的工作，发现巴贝的贡献从没有被巴氏引用，从而拒绝了巴氏的授奖[20， 30]。

3.3 争论焦点

如果按照学术界遵循的是谁先发表谁拥有发现权的原则，巴贝文章发表时间早于巴氏，巴贝毫无争议应拥有宫颈涂片发明的优先权，即使巴氏的工作独立于巴贝，即使两者的工作几乎是在同一时期开展。很多证据表明巴贝了解巴氏取得的举世闻名的成就，而对其自身工作未获得认可无怨无恨。至于巴氏是否了解巴贝的工作是一个有趣的问题，一般的说法是巴氏并不知道，但Koprowska等[31]提到巴氏知晓巴贝细胞学诊断宫颈癌文章的存在。1962年2月16日星期五，Naylor[8]在迈阿密大学医学图书馆找到了巴贝1928年的那篇文章，并简要告诉了巴氏，巴氏并没有暗示知道巴贝文章的存在，当时巴氏有事在身，Naylor决定在星期一交付文章与巴氏，不幸巴氏于星期一去世。

希腊学者Diamantis等[27-28]捍卫巴氏的策略是从标本取材、固定染色及报告模式等比较巴贝与巴氏的方法，发现两者完全不同，进而彻底否认巴贝优先权。首先，细胞学在发展，巴贝与巴氏方法的不同并不能否认前者就不是细胞学。通过比较，我们发现巴贝仍然有较巴氏更接近于现代宫颈细胞学之处。从取材上看，巴氏采用玻璃吸管，通过另一端的橡胶球吸取阴道液；巴贝采用一根铂环先轻压然后用力摩擦病灶，刮取标本，取材之前先用干纱布擦拭宫颈。可见，巴氏取材是脱落细胞，包含较多退变细胞及更多不具有诊断意义的炎细胞，这一取材方法后来被Ayre[32]发明的宫颈刮板广泛取代，现代液基细胞学中使用的是宫颈细胞刷，Ayre宫颈刮板和宫颈细胞刷都是宫颈的直接取材，这与巴贝方法是一脉相承的[20]。巴氏涂片用95%酒精湿固定、巴氏染色；巴贝涂片空气干燥、甲醇固定、吉姆萨染色。在湿固定、染色方面巴氏优于巴贝，但巴贝所用的甲醇仍然是现代液基细胞学细胞保存液的主要成分之一，而巴氏染色虽然是宫颈涂片的经典最佳染色方法，但在现代细胞学也还有其他染色在使用，如HE 染色、Romanowksy染色或 Diff-Quik染色等[33]。因此，不能因为巴贝的染色不同或不如巴氏染色就否认巴贝方法。巴氏创立了巴氏分级(数字化的1级～5级)[24]，而按Diamantis等反驳的，巴贝采用的却是当时组织学和病理学的已知术语。但巴氏分级现已被宫颈TBS报告系统取代，而TBS采取的正是与组织病理学统一的描述性术语[34]，在这一点上，巴贝并没有落后。巴贝提出了宫颈癌前病变及早期浸润癌的概念，对宫颈癌细胞改变的描述非常完整，以至于在四十年以后Douglass[22]迻译巴贝1928年经典论文时仍然觉得其无需改进。

早在巴贝及巴氏之前虽有一些宫颈癌细胞的形态描述[35]，但巴贝1928年发表在著名期刊上的经典论文更接近现代意义上的论著，而巴氏1828年的报告《癌诊断的新方法》，现在读来更像一篇科普。巴氏与巴贝最本质的区别也是巴氏最重要的贡献其实是在于其持续的细胞学研究并推动了宫颈癌大规模人群筛查[36]，从而显著降低了宫颈癌发病率和死亡率，促进了现代细胞病理学的诞生和发展，这一荣誉其实远大于所谓宫颈涂片优先权。

4 默顿科学社会学思想的分析

默顿[37]提出了科学中多重发现模式的假说，认为它是一种占主导地位的模式，而单一发现也即科学史中仅做过一次的发现才是附属现象。说得更严厉一些，这种假说认为所有科学发现，包括那些表面上像是单一发现的发现在内，大体上都是多重发现。因此，巴氏与巴贝几乎同时发现宫颈涂片诊断宫颈癌就并非是一件难以理解的罕见事件。多重发现常常导致优先权之争，默顿说：“科学的历史常常被关于优先权的争论打断，这些争论绝不是什么科学上罕见的例外情况。”

默顿深入探讨科学家争夺优先权的原因，他认为把优先权的论战说成在很大程度上是科学自身体制规范的结果，则更加接近事实。正是这些规范对科学家施加压力，要他们去维护他们的权利，同时科学制度发展的奖励系统(如以发明者的名字命名其发现)又进一步加强了对独创性的强调。这一因素在巴氏与巴贝之争中并不明显，因为巴氏似乎并不知晓巴贝的工作，而巴贝似乎认可了既成事实。每一个国家都有民族自豪感，新发现不仅增加发现者个人的荣誉，也增加一个民族的荣誉。由此可见，科学制度的驱使外加心理和民族国家方面的原因才是争夺优先权的真正原因。巴氏与巴贝生活在同一时代，但所处位置被大西洋分割，他们的优先权之争其实并没有发生在两位学者在世之际，而是发生在他们去世之后，尤其是在两位学者分属的希腊与罗马尼亚学者之间，可见民族性因素在其中所占的份量 。

默顿首次用“马太效应”来描述对科学成果荣誉的不平等分配，对已有相当声誉的科学家做出的贡献给予的荣誉越来越多，而对于那些还没有出名的科学家则不肯承认他们的成绩。在巴氏与巴贝关于宫颈涂片优先权之争中，马太效应显著，由于巴氏在细胞学上的卓越贡献，熟知巴氏大名的人远大于巴贝，巴氏实验室曾有56个国家的妇科及细胞医生来学习[38]。“巴氏涂片”的命名事实上已经无法更改，即使罗马尼亚仍然称之为“巴贝-巴氏方法”。

5 结语

巴贝与巴氏在同一时期各自独立发明了阴道涂片用于发现宫颈癌，但巴贝拥有宫颈阴道涂片的优先权。而巴氏是现代细胞学的创始人，促进了宫颈癌大规模人群筛查，当之无愧是现代细胞学之父。