培美曲塞联合长春瑞滨治疗一线化疗失败的复发转移性宫颈癌的疗效研究

鲁亮，刘爱华，张汉群，曹辉，李勇，冯志宇，李杭*

复发转移性宫颈癌患者常用的治疗手段是化疗、手术和/或放疗，预后较差。该类患者若一线化疗方案失败后，常更换化疗药物或采用最佳支持治疗，如单药吉西他滨、阿霉素、伊立替康等，但治疗药物有限，疗效不佳。研究表明，培美曲塞对多种肿瘤有效［1-2]。培美曲塞治疗宫颈癌的临床效果研究早有报道［3]。有研究证实长春瑞滨对许多实体瘤及淋巴瘤有抗癌活性［4]，对复发转移性宫颈癌也具有抗癌活性［5]。因此，对于复发转移性宫颈癌一线化疗方案失败或复发者，使用培美曲塞联合长春瑞滨化疗具有可行性。本研究旨在探讨培美曲塞联合长春瑞滨作为二线药物对复发转移性宫颈癌患者的疗效和毒副作用。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 （1）经组织病理学检查明确诊断为宫颈癌；（2）同步放化疗后疾病进展或复发；（3）行一线联合化疗方案后疾病再次出现进展；（4）经CT、MRI或超声检查有一个可测量的病灶；（5）血常规检查基本正常，肝、肾功能检查无明显异常；（6）凝血功能基本正常。

1.2 病例排除标准 （1）有严重的心血管疾病；（2）对培美曲塞及长春瑞滨过敏；（3）合并其他恶性肿瘤；（4）治疗前2周内出现凝血功能异常；（5）乙型肝炎及HIV感染者；（6）合并相关疾病需要使用抗凝药物治疗；（7）滥用药物或酒精成瘾；（8）有人格障碍或精神疾病。

1.3 临床资料 回顾性分析2014年1月—2017年12月贵州省人民医院收治的29例复发转移性宫颈癌患者的临床资料。

1.4 治疗方法 培美曲塞（齐鲁制药有限公司生产，商品名：赛珍）的剂量及用法为500 mg/m2，静脉滴注（时间＞10 min），第1天。使用培美曲塞前1周患者开始每天口服叶酸400 μg，并肌肉注射维生素B121000 μg；使用培美曲塞前1 d、当天及使用后第1天口服地塞米松4 mg/次，2次/d。整个治疗周期内每天服用叶酸400 μg，在最后1次培美曲塞给药后21 d停服叶酸；维生素B12每3周期注射1次。长春瑞滨（海南越洋生物技术有限公司生产，商品名：酒石酸长春瑞滨）的剂量及用法为30 mg/m2，静脉滴注，第1天和第8天。每21 d为1个周期，共化疗4～6个周期。治疗期间每周至少检查1次血常规，若患者出现3～4级的血液学毒性，则推迟化疗，如果推迟时间超过2周，则退出研究组。

1.5 近期疗效和毒副作用评价 治疗结束后进行疗效评价，根据实体肿瘤的疗效评定（RECIST 1.1）标准［6]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），有效率（ER）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。根据美国国立癌症研究所（NCI）制定的通用毒性评价标准（CTC3.0版）评定毒副作用级别［7]，分为0～4级。

本研究价值：

宫颈癌患者在一线方案化疗后疾病有可能出现进展或缓解后再次出现复发转移，此时二线药物选择非常有限，并且疗效欠佳，通常选用单药化疗，如吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨等。本研究观察了培美曲塞联合长春瑞滨对一线化疗失败的复发性转移性宫颈癌的疗效，结果显示，二药联用的近期疗效较好，毒副作用患者可耐受，远期疗效有待进一步研究。

1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0软件对数据进行分析，计数资料以相对数表示，计算ER和DCR；率的比较采用χ2检验，疗效比较采用非参数检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 29例患者中位年龄为48岁（35～56岁）；体能状态评分（ECOG）1分21例，2分8例；鳞癌24例，腺癌5例；盆腔外出现转移灶24例，盆腔内出现转移灶5例；化疗4个周期6例，5个周期9例，6个周期14例。

2.2 近期疗效 29例患者至少完成4个周期的化疗，无CR患者。29例患者中6例（20.7%）PR，中位PR为2.4个月（1.8～10.2个月），行6个周期化疗；9例（31.0%）SD，中位SD为3.8个月（3.2～15.2个月），其中1例行5个周期化疗、8例行6个周期化疗；14例PD（48.3%），其中6例行4个周期、8例行5个周期化疗。ER为20.7%（6/29），DCR为51.7%（15/29）。中位无疾病进展生存（PFS）时间为6.5个月（2.6～13.7个月），中位总生存（OS）时间为10.2个月（2.6～30.1个月）。

宫颈鳞癌、腺癌患者行培美曲塞联合长春瑞滨的疗效、ER、DCR比较，盆腔内、外有转移病灶患者行培美曲塞联合长春瑞滨的疗效、ER、DCR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1～2）。

表1 宫颈鳞癌、腺癌患者行培美曲塞联合长春瑞滨化疗的近期疗效〔n（%）〕Table 1 Short-term efficacy of pemetrexed combined with vinorelbine chemotherapy in patients with different pathological types of cervical cancer

表2 盆腔内、外有转移病灶患者行培美曲塞联合长春瑞滨的近期疗效比较〔n（%）〕Table 2 Short-term efficacy of pemetrexed combined with vinorelbine chemotherapy in patients with different metastatic lesions of cervical cancer

2.3 毒副作用 患者均有不同程度的毒副作用，较重的（3～4级）毒副作用包括白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少，其次是恶心呕吐、贫血、天冬氨酸氨基转移酶升高（见表3）。经过给予粒细胞集落刺激因子升白细胞、白介素11升血小板，输注血小板、浓缩红细胞及保肝、营养支持处理，患者均能按周期完成化疗，未出现治疗相关性死亡。

表3 培美曲塞联合长春瑞滨治疗复发转移性宫颈癌的毒副作用（n=29）Table 3 Toxic side effects of combined chemotherapy with pemetrexed and vinorelbine in recurrent and metastatic cervical cancer

3 讨论

复发转移性宫颈癌患者几乎不能治愈，因复发转移性病灶常为多发性，初始治疗时已经行过放化疗治疗，因此再次通过手术或/和放疗很困难，通常考虑系统姑息性化疗及对症支持治疗，或参加临床试验，尽可能减轻患者痛苦及延长患者生命。顺铂为复发转移性宫颈癌最有效的化疗药物［8]。但绝大多数复发转移性宫颈癌患者初始化疗时使用顺铂，因此对铂类药物不再敏感［9-10]。一线联合化疗方案包括顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇、顺铂+拓扑替康和卡铂+紫杉醇［11-14]。培美曲塞作为二线治疗药物治疗宫颈癌的效果已有报道［15]，临床研究显示，PR为15%（4/27），SD为59%（16/27），PFS和OS分别为3.1个月和7.4个月。南非研究报道显示，培美曲塞治疗宫颈癌的有效率为21%［16]。长春瑞滨二线治疗宫颈癌的研究显示，CR为2.3%（1/44），PR为9.1%（4/44），SD为22.7%（10/44），DCR 为 34.1%（15/44）［17]。 美 国M.D.Anderson癌症中心也报道了长春瑞滨对宫颈癌的活性［18]。

本研究培美曲塞联合长春瑞滨二线治疗复发转移性宫颈癌患者。近期疗效方面，PR和SD分别为20.7%和31.0%，DCR为51.7%；PFS和OS分别为6.5、10.2个月。研究显示，培美曲塞联合长春瑞滨化疗的PR均优于其单药化疗，SD优于单药长春瑞滨，低于单药培美曲塞，PFS和OS均优于其单药化疗［13，15]。因此，对于复发转移性宫颈癌患者，培美曲塞联合长春瑞滨作为二线治疗方案在近期疗效方面优于其单药化疗。分层分析显示，培美曲塞联合长春瑞滨化疗对宫颈鳞癌、腺癌疗效类似，对盆腔内、外出现转移灶患者效果也无差异。

本研究显示，化疗过程中最常见的毒副作用是血液学毒性，比较严重的毒副作用（3级和4级）包括白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少。总之，治疗过程中患者基本能耐受，无治疗性相关死亡。

本研究的病例数有限，未设对照组，采用单组分析，结论尚不确定，今后将继续收集病例进一步验证。培美曲塞联合长春瑞滨治疗复发转移性宫颈癌患者二线化疗的疗效需要更多临床研究进一步证实。