可降解非金属类合成骨组织再生材料研究进展

陶春杰 余铃 郭良煜 陈敬腾 郭卫春

[摘要] 骨缺损的治疗仍是骨科医疗的一大挑战。使用某些植入材料可完成大块骨缺损修补。新可降解骨再生材料的开发、对已有骨修复材料的改性和应用新的制备工艺是骨修复材料研究领域发展的趋势。在可降解非金属类合成材料中，生物陶瓷与骨质的成分相似，且具有相对较高的强度，是应用最广的可降解骨修复材料。生物玻璃能与机体组织形成紧密连接，可用于骨科植入物的表面处理以提高植入物相容性。生物聚合物的生物活性高、结构疏松，在组织工程中具有巨大应用价值。这类材料应用策略的制订需要包括材料科学、生物科学、临床医学等多学科的综合方案，技术手段包括新配方开发、添加剂掺杂、新制备工艺应用等。本文将综述几类可生物降解合成骨组织再生材的优缺点、研发和制备进展。

[关键词] 可降解;生物陶瓷;生物玻璃;水凝胶;骨修复

[中图分类号] R318.08          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（a）-0043-04

Research progress on biodegradable non-metallic synthetic bone tissue regeneration materials

TAO Chunjie   YU Ling   GUO Liangyu   CHEN Jingteng   GUO Weichun

Department of Orthopedics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan   430060， China

[Abstract] The treatment of bone defects is still a major challenge for orthopedics. Large bone defect repair can be accomplished using certain implant materials. The development of new degradable bone regeneration materials， the modification of existing bone repair materials and the application of new preparation processes are the development trends in the field of bone repair materials research. Among the biodegradable non-metallic synthetic materials， bioceramics are the most widely used biodegradable bone repair materials because of their similar composition and relatively high strength. Bioglass can form a tight connection with body tissue and can be used for surface treatment of orthopedic implants to improve implant compatibility. Biopolymers have high biological activity and loose structure， and have great application value in tissue engineering. The formulation of strategies for the application of this kind of materials should include comprehensive plans of materials science， biology science， clinical medicine and other disciplines. The technical means include the development of new formulations， doping of additives， application of new preparation techniques， etc. This article will review the advantages， disadvantages， development and preparation of these types of biodegradable synthetic bone tissue recycled materials.

[Key words] Degradable; Bioceramics; Bioglass; Hydrogel; Bone repairing

臨床上，肿瘤、外伤、坏死、先天畸形等一系列病因往往会导致大块的骨缺损的产生，由于这类缺损的大小超过了骨固有生长修复能力所及，从而难以通过机体达到自我修复。在应对骨缺损方面，骨修复材料是十分重要的研究领域。目前，此类研究尚处于基础研究阶段，进入临床应用的材料也各有其局限性，各类材料的完善尚需更深入的研究和全面评价。本文将从生物陶瓷、生物玻璃、生物聚合物等可生物降解的人工合成类材料出发，主要从材料开发和这类材料支架的制备工艺方面着眼，综述其研究现状，讨论具有良好可生物降解性的合成骨修复材料的研究创新进展。

1 生物陶瓷

生物陶瓷化学性质与骨类似，是目前被研究最多的骨替代材料。这类材料包括β-磷酸三钙（β-tricalcium phosphate，β-TCP）陶瓷、磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement，CPC）、羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）、磷酸镁骨水泥（magnesium phosphate cements，MPC）等。

1.1 生物活性提升

生物陶瓷类支架的微观结构、孔径以及孔隙率等都会显著影响支架的机械性能和骨整合性能[1-2]。

提高陶瓷类支架的孔隙率、调整孔隙大小，有助于提高支架的生物活性。目前已有致孔剂法[3]等方法可实现制备多孔生物陶瓷支架的技术。新近制备工艺还包括增材制造技术[4]、激光熔覆[5]等。

生物陶瓷支架所使用的材料配方对支架的活性也有重要影响，改变材料配方有助于提高支架活性。双相磷酸钙是HAP与TCP的结合，可作为一种混合物，通过表面处理在负载生物活性二次相，成为更深度功能化的基础材料，用于平衡机械强度和生物可吸收性。双相磷酸钙材料已可通过结合Sr和Zn等进行化学改性[6-7]。这些改性强化了成骨细胞增殖、材料溶解率、致密化表现、机械强度以及生物相容性等性能。

通过不同工艺制备的生物陶瓷支架将表现出生物活性的差异，因此制备工艺的改进也将有助于支架活性的提升。例如天然骨的主要成分是HAP纳米晶体，而烧结的陶瓷支架和在这些低温环境下形成的晶体全然不同。针对通过制备工艺改善支架的性能，目前，已有研究[8]在陶瓷-聚合物掺杂系统背景下寻求制备骨替代支架等方法。

1.2 机械强度提升

生物陶瓷历来被认为是不宜承受载荷的材料，诸如HAP、TCP以及其他磷酸钙材料，包括硫酸钙等生物陶瓷都易碎，孔隙的引入也显著降低了整体强度。

改变支架的宏观和微观结构可对支架的性能改善起到重要作用[9]，加工条件和方法也可完全地影响制备的生物陶瓷支架的表面特性[10]，这为高强度支架结构的制造奠定了基础。

使用不同的生物陶瓷类材料制备支架，使支架机械强度出现差异，改性剂、新制备工艺的应用也对支架的强度产生影响。在兼顾机械强度与生物可吸收性方面，MPC也是近年来越来越受到重视的生物陶瓷类材料[11]，其优越的机械性能、可生物降解性能以及可制备成可注射支架的特性，使其成为十分具有潜力的骨替代支架材料之一[12]。针对MPC的研究不仅发现MPC较CPC有更高的强度，亦有发现部分配方具有抗菌性能[13]，这为开发新的基于MPC的各种骨修复支架奠定了基础。目前，3D打印技术已经在MPC支架的制备中得到了应用，Sr等改性剂可进一步优化MPC的生物活性、机械性能等各项性能[14]。

生物陶瓷类材料中，纳米生物陶瓷具有独特优势，其尺寸效应和纳米级表面现象都起到作用。这些材料可被用作聚合支架系统的填充物，以同时促进支架的机械和生物学性能[15]。将生物陶瓷与其他骨修复材料进行结合是平衡机械性能和生物活性的一种可行的策略。合成的生物聚合物本身可能不能表现出足够的细胞-材料相互作用，而生物陶瓷可被用于强化合成生物聚合物的基质、提升其机械性能和生物相容性双重性能[16]。

2 生物玻璃

生物玻璃和玻璃-陶瓷类骨修复材料最显著的优点是能表现出极好的生物相容性，可与活组织产生直接的紧密联系。最适宜的生物玻璃在Na2O-CaO-SiO2三相物中只占一部分，其中P2O5梯度各有差异[17]。

2.1 改善制备工艺

生物活性玻璃是非晶体结构，而玻璃-陶瓷是一种包含残余玻璃相的结晶玻璃，结晶相在热处理期间形成。两种材料都能触发增强细胞-材料相互作用的生物反应。快速降解中的生物玻璃材料的降解产物可上调基因表达，从而直接改善细胞活性、加速骨再生及再生骨与现有骨的自然结合的形成，玻璃的这种生物活性和骨结合机制已被广泛研究及细致描述[18]。通过添加B2O3等物质进行改性的一些方法已被提出[19]。

生物玻璃骨替代支架的制备需要热处理，从而触发玻璃结构的结晶性和无序性，而玻璃相是生物相容性的关键，干扰该相的形成具有相反效应。因此，通过热处理制备的生物玻璃支架的生物相容性有所下降。一些经过改性的系统目前已经可用，主要包括13-93、ICIE16、PSrBG等[20]。为避免热处理，还可使用溶胶-凝胶法进行制备生物玻璃系统。这一工艺使纳米相和纳米多孔相系统的制造成为可能，该系统可引发全新的药物及生长因子给药的应用，这种支架生物降解迅速，因此提供了更强的生物响应[21]。高硅含量的溶胶-凝胶生物玻璃可在无网络改性阳离子存在的情况下制备，可获得与对应热熔法生物玻璃具有相似成分的生物玻璃。通过传统热处理的稳定生物玻璃会改变玻璃的性质，包括粒子大小和密度，室温下溶胶-凝胶法获取玻璃可有助于其生物相容性。這些特性在复合材料领域也十分重要，生物玻璃粉末也被用于低弹性模量聚合物基体[22]。

2.2 与其他材料结合

金属材料是考虑机械稳定性时的首选，然而，其固有的与自然骨不连接的缺点造成了术后植入物松脱及对周围组织磨损的风险。通过生物玻璃包裹植入物等多种方法可被用于改善金属植入物表面特性。目前，等离子体喷涂、电泳沉积等已均可被用于包裹金属支架[23-24]。

3 生物聚合物水凝胶

硬组织再生生物材料中包含范围最广泛的是生物聚合物。这类聚合物许多都是从自然界获得的，因此具有较高安全性。生物聚合物在生物的生理环境条件中可降解，且降解产物被代谢排出。

天然聚合物在生理环境下将经广泛水化形成水凝胶，水凝胶作为组织工程用途的基质，可模拟细胞外基质的拓扑结构，从而促进细胞黏附和增殖[25]，其还可与生长因子混合以增强骨再生[26]。

所有天然聚合物系統机械稳定性都较差，故必须将天然聚合物与具有更高机械强度的材料进行结合，形成复合材料，以发挥不同材料各自的优点，制造稳定的系统[27]。

3.1 新技术应用

各种聚合物支架已能通过静电纺丝法制成。静电垫的固有纳米微孔使营养物质更易渗透，其高表面积可促进组织-材料相互作用。同时，静电垫可防止软组织长入，从而更好地保障缺损中新骨的形成。基本的静电纺丝技术使纹理涂层、复合物支架以及人造仿生支架复合夹层等的制造成为可能[28]。合成聚合物、天然聚合物及纳米HAP粒子的使用使这类静电纺丝垫的稳定性和生物相容性都得到增强[29]。

骨组织工程技术使用水凝胶负载干细胞，有潜力克服骨替代支架缺乏骨诱导效应、血管生成差以及愈合延迟等缺点。骨髓或脂肪来源间充质干细胞（mesenchyma stem cells，MSCs），具有高度增殖能力，且能分化为成骨细胞[30]，将脂肪组织来源MSCs用于骨组织工程，其细胞来源丰富，且取材处的损害也能最小化。在这类工作中，水凝胶负载到纳米羟基磷灰石陶瓷支架上的混合系统能在机械稳定的条件下促进细胞的供给和分布[27]，如海藻酸盐等材料的一些水凝胶能促进MSCs和成骨细胞诱导药物促骨形成[31]。

聚电解质复合物（polyelectrolyte complex，PEC）是一种良好的生物医学材料，用天然聚合物制备的PEC具有无毒性和可生物吸收的额外优势。PEC支架能固定化生长因子，使其释放可控，从而优化水凝胶支架的功能和性能。目前，已由3D打印、静电纺丝或冷冻干燥法等制备的三维PEC支架用于骨修复研究[32]。

4 总结

目前，骨替代材料的选择，往往都以在结构稳定的基础上具备额外的可生物降解的能力为追求的基准。生物陶瓷、生物玻璃及生物聚合物是当下最常见的几类可降解非金属类合成骨组织再生材料，三类材料分别有化学组成与天然骨近似、生物相容性好和适宜负载细胞等优势。可降解无机非金属材料的改进主要有两种思路：一是在配方中掺入合适的改性剂，从而提高材料的性能表现;二是引入新的制备工艺，从而使支架的性能表现更佳。不同骨修复材料还可通过进行结合弥补各自缺陷，从而开发性能更优的骨修复植入物。新类型骨修复材料的开发和新制备工艺的引入将有助于骨缺损修复问题的解决。

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