分化型甲状腺癌术后首次血清刺激性Tg水平对远处转移的预测价值

丁颖 李文亮 李强 李德宇 张富强 丁献敏 王丽君 陈鸿彪 贾建敏 杨辉

郑州大学附属肿瘤医院核医学科 450008

我国甲状腺癌的发病率日益增加，约90%为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）[1]。DTC在初诊时发生远处转移的概率为1%～23%[2]，此类患者预后较差。血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平是为DTC患者制定治疗计划及治疗后随访的重要参考指标。术后131I治疗前血清预先刺激性Tg（preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg）是指术后未服或停服左旋T4后，TSH水平升高（＞30 μIU/mL）状态下测定的血清Tg水平，其水平高低与肿瘤术后残留情况及初始治疗后疾病的缓解、持续和复发密切相关。2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[3]（简称2015版ATA指南）强调了高ps-Tg水平在131I治疗前风险评估中的重要性。本文旨在研究术后首次血清ps-Tg水平对DTC发生远处转移的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年8月至2017年8月在本院本科行首次131I治疗的113例DTC患者的临床资料，其中男性32例、女性81例，年龄15～68（44.85±12.01）岁。所有患者在未服或停服左旋T44周后，行血常规、肝肾功能、甲状腺功能与抗体检测，甲状腺摄碘率检查，99TcmO4-甲状腺静态显像以及颈部彩超检查。排除131I治疗禁忌症，在131I治疗后行131I治疗后全身显像（posttreatment whole-body scintigraphy，Rx-WBS）和局部SPECT/CT断层融合显像。纳入标准：（1）临床资料详实完整；（2）均行甲状腺全切除术；（3）术后病理证实为DTC；（4）超声检查提示无甲状腺组织残留或异常肿大淋巴结。排除标准：（1）未规律随访，欠缺病历资料、血清学及影像学资料；（2）甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）水平≥4.00 IU/mL。所有纳入的患者均签署了知情同意书。

1.2 方法

甲状腺功能及抗体检查采用微粒子化学发光免疫分析法（美国贝克曼库尔特有限公司，DIX800）。Tg检测范围：0.1～500.0 ng/mL，Tg＞500 ng/mL时以500 ng/mL作为统计数值；TgAb检测范围：0.9～2500.0 IU/mL，本研究参考范围：＜4.00 IU/mL。患者仰卧位固定后使用SPECT/CT仪（Infinia Hawkeye 4或Discovery NM/670，美国GE公司）进行131I Rx-WBS与局部断层融合显像。131I Rx-WBS显像：患者口服2.59～5.55 MBq131I 4 d后，常规行前后位碘全身扫描，采用高能平行孔准直器，能峰364 keV，窗宽20%，6°一帧，每帧15～20 s，矩阵265×1024，放大倍数1，扫描速度20 cm/min。CT断层扫描：层厚3.75 mm，电压120 keV，电流80 mA。常规扫描颈部及胸部，对其他部位的浓聚区加做断层扫描。扫描完成后，使用GE公司后处理系统Xeleris实现同机图像自动融合。所有患者治疗前均未行诊断剂量131I显像。

1.3 图像分析

由2位有10年以上工作经验的核医学医师采用盲法独立进行SPECT/CT图像分析，协商诊断，意见不一致时交由诊断组讨论确定。CT未见口腔、胃肠消化道及膀胱内异常组织影，但有放射性异常浓聚的，判断为生理性摄取；颈部及纵隔淋巴结区的软组织肿块影伴放射性异常浓聚，判断为淋巴结转移。

1.4 远处转移的判断标准

通过第八版美国癌症联合委员会甲状腺癌肿瘤，淋巴结，远处转移（TNM）分期标准[4]、病理结果及影像学检查进行综合判断：（1）病理结果证实的转移灶；（2）影像学表现提示的远处转移：①无污染的131I Rx-WBS显示异常摄碘病灶，伴或不伴影像学（CT、MRI或18F-FDG PET/CT等）改变，伴或不伴Tg水平升高；②131I Rx-WBS显示结果为阴性，但其他影像学检查提示有异常病灶并伴随Tg水平升高。随访6个月以上，无失访，未发现转移者归为M0组；除外颈部及纵隔淋巴结有远处转移者为M1组。

1.5 统计学分析

使用SPSS 24.0分析软件对数据进行统计学分析。计数资料采用χ2检验。符合正态分布的计量资料用±s表示，方差齐者采用独立样本t检验；不符合正态分布的数据用中位数（上、下四分位数）[M（P25，P75）]表示，使用Mann-Whitney秩和检验。非参数法建立ps-Tg水平的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，获得ps-Tg水平的最佳诊断界值点（diagnostic critical point，DCP），并计算灵敏度、特异度及准确率。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

M0组共纳入患者85例，131I治疗的剂量为（3.77±0.41） MBq；M1组共纳入患者28例，131I治疗的剂量为（4.23±0.86） MBq。其他具体数据见表1。

在M1组的28例患者中，19例为双肺转移，6例为骨转移，2例为双肺转移并骨转移，1例为双肺转移、骨转移并盆腔转移。典型病例的131I Rx-WBS图和SPECT/CT显像图见图1，该患者在131I治疗前ps-Tg水平较高，为76.54 ng/mL，CT未发现转移灶，但是131I治疗后行Rx-WBS时发现右侧坐骨存在放射性浓聚异常，这提示存在转移。由表1可见，M1组的病理类型、颈部淋巴结转移情况及131I治疗剂量与M0组比较，差异有统计学意义；但性别、年龄、肿瘤分期、手术至首次检测ps-Tg时间、TSH水平和TgAb水平的比较，差异无统计学意义。

2.2 ps-Tg预测远处转移的ROC曲线分析结果

ps-Tg预测远处转移的ROC曲线分析结果见图2。ps-Tg水平ROC曲线下面积为 0.825，标准误为0.057，差异有统计学意义（95%CI：0.713～0.936，P=0.000）；根据ROC曲线分析结果，以约登指数（灵敏度+特异度-1）为纵坐标、ps-Tg水平为横坐标作图，得到约登指数最大为 0.632，该点对应的ps-Tg水平为28.80 ng/mL。以ps-Tg水平28.80 ng/mL为DCP值，对应的灵敏度、特异度和准确率分别为 71.4%、91.8%和86.7%。

表1 2组DTC患者的临床资料比较Table 1 Comparison of differentiated thyroid carcinoma patients’ basic clinical data between 2 groups

图1 甲状腺乳头状癌患者（女性，48岁）的131I Rx-WBS图和SPECT/CT显像图 图中，A：131I Rx-WBS图，提示有甲状腺残留并多处转移灶；B、C：SPECT/CT融合显像图，右侧坐骨呈异常放射性浓聚灶；D：CT图，未见明确骨质破坏。Fig.1 The 131I whole body imaging and SPECT/CT imaging of the female patient of 48 years old with thyroid papillary carcinoma

图2 血清预先刺激性甲状腺球蛋白水平预测分化型甲状腺癌发生远处转移的受试者工作特征曲线Fig.2 Receiver operating characteristic curve of preablative stimulated thyroglobulin predicting distant metastasis of differentiated thyroid carcinoma

3 讨论

我国与其他国家的情况类似，DTC发病率呈增长趋势[1,5-6]。尽管DTC的预后好，患者的生存期长，远处转移的发生率低，但只要发生远处转移就会显著增加患者的死亡风险[7]，尽早评估DTC患者是否存在潜在的远处转移并筛选预后不良的患者具有重要的临床意义。2015版ATA指南[3]提出：无论是术后抑制Tg还是刺激Tg，都有助于评估甲状腺癌术后疾病的持续状态和甲状腺组织的残留状况，并预测肿瘤复发的可能。由于受到术后残留病灶的影响，既往认为ps-Tg水平的变化对临床的意义不大，但近年来一系列研究结果表明，ps-Tg水平在分析DTC患者预后方面有重要价值[8-13]。本研究通过对DTC患者术后的首次ps-Tg水平进行分析，证实了ps-Tg水平对预测DTC远处转移的价值。

Ps-Tg指术后未服或停服左旋T4后TSH水平升高（＞30 μIU/mL）状态下测定的血清Tg水平。为尽可能减少干扰，入组患者均行全甲状腺切除术，并在131I治疗前统一行甲状腺及双侧颈部超声检查和99TcmO4-甲状腺静态显像，以判断术后甲状腺残留及颈部淋巴结情况，对血清TSH、Tg、TgAb水平的测定使用统一仪器。但是，无法完全手术清除的甲状腺组织、颈部小淋巴结、远处转移灶，患者停药时间及停服甲状腺素片后TSH水平不一致等[14-16]都是需要关注的影响因素。

本研究将2组患者的一般情况进行综合分析，可知2组间性别、年龄、肿瘤分期、手术至首次检测ps-Tg的时间、TSH水平和TgAb水平的差异无统计学意义，但病理类型、颈部淋巴结转移情况和治疗剂量存在差异。由于在进行131I治疗前曾评估患者情况，进行肿瘤，淋巴结，远处转移（TNM）分期及复发风险分组，对于复发风险高的患者使用了较大剂量[5]，故131I治疗剂量在2组间存在差异是可以预见并接受的。Do等[16]曾提出滤泡癌发生骨转移的概率较乳头状癌高，本研究中M1组包含数例滤泡癌患者，且均发生了骨转移。在接下来的研究中，可将滤泡癌与乳头状癌进一步对比并分析原因。

本研究结果显示，M1组的ps-Tg水平较M0组高且差异有统计学意义，ROC曲线下面积为0.825，这说明ps-Tg水平对预测远处转移的准确率较高。分析该曲线，得到ps-Tg预测远处转移的界值点为28.80 ng/mL，该值的特异度、灵敏度和准确率均较好。分析本研究中的假阳性病例，我们认为由于受到现有检查手段的限制，不排除存在无法观测到的病灶[17]，仍需对此类型患者持续进行随访，观察Tg水平与影像学的变化。对于假阴性病例，临床上确实存在Tg与TgAb呈阴性但Rx-WBS提示存在远处转移的情况，Park等[18]的研究正是针对这个问题，其结果显示Tg与TgAb阴性、Rx-WBS阳性的情况可能预示着颈部淋巴结转移有更大概率，但这种显像的机制尚未明确，因此ps-Tg低水平伴远处转移的情况应引起重视并进行深入研究。

对既往研究进行回顾，陈鹏等[19]分析了106例DTC患者在行首次131I治疗前一天测得的ps-Tg水平，结果得出预测远处转移的DCP为20.93 ng/mL，预测颈部淋巴结转移的DCP为23.95 ng/mL，并认为刺激性Tg水平对预测远处转移有更高的价值。赵腾等[2]分析了168例DTC患者在清甲前的首次和末次刺激性Tg水平，得到的预测远处转移的DCP分别为12.35 ng/mL和24.30 ng/mL，在刺激性Tg水平为24.30 ng/mL时的特异度和准确率均更高，但此研究未提供术后至测量刺激性Tg的时间。李田军等[7]分析了231例DTC患者的ps-Tg水平，得到预测远处转移的DCP为52.75 μg/L，此研究排除了甲状腺残留与颈部淋巴结有转移的患者，其结果比本研究的28.80 ng/mL高。

张桂芝等[20]研究结果表明，DTC患者术后3个月内进行131I治疗可获得更好的疗效；李从心等[21]研究结果表明，低中危DTC患者中血清Tg水平阳性者多在术后4周转为阴性。本研究中2组患者的手术至首次测量血清ps-Tg平均时间分别为（3.18±2.52）个月和（2.43±0.88）个月，此时可忽略手术对血清Tg水平的影响。由于本研究随访时间短、纳入的病例数少，无法完全排除统计误差的存在。而对ps-Tg水平超过机器测定上限的部分病例，未进一步进行稀释后测量，这可能会导致统计界值点偏低。但由于排除了单纯颈部淋巴结转移的影响，ps-Tg水平对远处转移的预测较客观，得到的界值点有很大的参考价值。

血清ps-Tg水平作为现有诊断DTC远处转移手段的补充，其水平的升高意味着肿瘤有极大可能存在远处转移。通过对术后131I治疗前首次检测的ps-Tg水平进行分析，可以尽早判断患者疾病情况，较动态观察Tg变化更为便捷。在临床工作中，ps-Tg水平异常升高时，可优先考虑使用3.70～5.50 GBq剂量的131I进行清甲治疗，不仅提高了清甲疗效，还能用最小剂量使转移病灶得到更早更有效的治疗。因此，术后首次检测的ps-Tg水平可作为独立且有效的辅助判断DTC发生远处转移的指标，应当引起临床工作者的重视。